«Se tienen que poner siempre todas las opciones terapéuticas en la mesa»
– Nos gustaría que nos hablara sobre su especialidad.
– Soy un pediatra especializado en el diagnóstico de síndromes de predisposición a cáncer y el tratamiento de los tumores asociados a los mismos. En concreto, en el campo de las neurofibromatosis, hay un término inglés coloquial que es el de «NF-ologist» (el que estudia las neurofibromatosis), cuya traducción al español sería «neurofibromatólogo» (son términos no oficiales). En mi caso, se podría decir que soy un neurofibromatólogo pediátrico. En enfermedades como la neurofibromatosis, los tumores aparecen tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico y, también, en otros órganos derivados embriológicamente (piel, ojos…), todos ellos relacionados con una alteración genética común. Justo por eso creo que la especialización en estas enfermedades es necesaria, ya que hay que ver al afectado en su conjunto, y no centrándose en uno de sus tumores.
– Los niños que asisten a su consulta, ¿ya están diagnosticados? ¿Cómo llega a sus padres el conocimiento de su especialidad?
– En el caso de la NF2, la mayoría de chicos ya me llegan con el diagnóstico realizado o, como mínimo, con una alta sospecha diagnóstica. La vía de llegada es muy variopinta: en ocasiones, ha sido a través del oftalmólogo, que ha objetivado una lesión retiniana o subcapsular; otras, por una lesión en piel que ha sido un schwannoma tras biopsiarse; otras, que tras parálisis facial se ha hecho una prueba de imagen y han visto tumoraciones. Cualquier paciente con diagnóstico de sospecha o confirmado de NF2 debe ser valorado en unidades de referencia con alta especialización y conocimiento de la patología. La NF2, principalmente la que debuta en edad pediátrica, tiene una evolución tórpida en muchos casos, y aún más, si no han recibido un correcto manejo de forma precoz. Hay un estudio que demuestra que los pacientes con NF2 tratados en unidades especializadas tenían mejor supervivencia que los que no, y a eso se debe llegar en nuestro medio, a que todos los afectados por NF2 puedan ser valorados en centros de excelencia.
– La NF2, hasta hace un tiempo, era tratada entre neurólogos y neurocirujanos. Algunos, incluso, no saben que el bevacizumab es una opción o consideran que no hay evidencia científica suficiente acerca de su efectividad. ¿Cómo se puede crear conciencia acerca de la importancia de que el oncólogo forme parte del enfoque que se le da al tratamiento?
– Conocimiento. Toda esta información de la utilidad o no de diferentes tratamientos médicos o quirúrgicos en la NF2 está publicada y disponible para todo aquel que quiera buscarla. Al fin y al cabo, no importa tanto si el manejo principal lo lleva un neurólogo, un neurocirujano, un oncólogo o un genetista. Lo importante es que el equipo tratante conozca la enfermedad, que conozca todas las opciones terapéuticas y que de forma consensuada con un equipo multidisciplinar especializado tomen juntos la mejor decisión médica posible para cada caso en concreto. Obviamente, un oncólogo tiene más experiencia y conocimiento de los efectos de fármacos como bevacizumab y tendrá menos miedo a poner dicho tratamiento que un neurólogo, motivo por el que es recomendable que en esta toma de decisiones haya un oncólogo siempre.
– ¿Hay un criterio definido a la hora de prescribir bevacizumab a los pacientes con NF2? Según su opinión, ¿cuál es el momento idóneo para hacerlo? ¿Considera que el bevacizumab es efectivo para tratar la NF2, está satisfecho con los resultados?
– En principio, bevacizumab está reservado para pacientes con schwannomas vestibulares (los de dentro de la cabeza, en la zona del VIII par craneal) que producen afectación auditiva y en los que la cirugía no es una opción por los riesgos quirúrgicos (como por ejemplo, parálisis facial, pérdida auditiva, etc.).
Pero como decía anteriormente, toda decisión de tratamiento, ya sea médico o quirúrgico o no hacer nada, debe tomarse de forma consensuada en equipo y también con la familia. Por ejemplo, se conoce que hay afectados con NF2 que tienen unas mutaciones muy agresivas claramente asociadas a una mala evolución. A estos pacientes, aunque a veces estén casi asintomáticos, en ocasiones les ofrecemos hacer tratamiento para evitar o demorar esta progresión, fuera de indicación. En la NF2, a diferencia de otras enfermedades oncológicas, no hay un momento claro para iniciar el tratamiento y depende mucho de los síntomas, el estado general, la mutación detectada, etc. Bevacizumab únicamente se ha demostrado útil en conservar la audición en un porcentaje de afectados (un bajo porcentaje, para nuestro gusto, pero mucho mejor que cualquier otro tratamiento probado hasta ahora). También tiene una eficacia, aunque menor, en algunos ependimomas. Pero para el resto de tumoraciones que aparecen en la NF2, no acostumbra a tener un efecto claramente beneficioso que compense un tratamiento a largo plazo.
– Tenemos conocimiento de personas que han perdido ya la audición, pero están en tratamiento con bevacizumab para evitar aumento de tamaño en los tumores medulares. ¿Qué opina de este uso de bevacizumab? ¿Lo recomendaría en estos casos?
– Para los ependimomas intramedulares se ha visto eficacia en un pequeño porcentaje de casos (nosotros tenemos una chica con una mejoría radiológica clara, por ejemplo). Pero para otros tumores espinales (schwannomas) no es eficaz bevacizumab y debería prevalecer antes la cirugía si son sintomáticos.
– ¿Cómo debe ser el seguimiento del paciente una vez iniciado el tratamiento?
– Bevacizumab es un fármaco en general excelentemente tolerado, como mínimo, comparado con la mayoría de fármacos que utilizamos en oncología. Hay que hacer controles de tensión arterial frecuentes y, también, de orina, generalmente, en cada administración de tratamiento. Con esto suele ser más que suficiente. Algunas veces, también se realiza analítica sanguínea, principalmente, en pacientes que reciben más medicaciones o si tienen otros síntomas asociados. El tratamiento con bevacizumab es a largo plazo, sin una duración determinada. Generalmente, siempre les digo a las familias que si es eficaz y se lo tolera bien, el plan es mantenerlo hasta que aparezca algo mejor. El efecto secundario más frecuente y relevante es la hipertensión arterial, la cual se suele controlar bien con medicación vía oral y un buen manejo nefrológico. A nivel de eficacia, es importante monitorizar la efectividad del tratamiento, principalmente, con pruebas de imagen (resonancias) y funcionales (las audiometrías verbales son las pruebas más importantes a realizar, ya que el principal objetivo del tratamiento es evitar el progresivo empeoramiento auditivo). La frecuencia de estas pruebas varía, siendo más frecuentes al principio del tratamiento (generalmente, cada 3-6 meses), a poderse espaciar posteriormente si todo va bien.
– ¿Cuánto tiempo de tratamiento con bevacizumab se necesita para determinar que está siendo efectivo en un paciente?
– Depende del objetivo. Si el objetivo es mantener audición, mínimo, 12 meses, idealmente, 24 meses, pues el empeoramiento auditivo suele ser lento y a veces intermitente. Si el objetivo es mejorar audición (que no suele ser un objetivo realista a largo plazo), en adultos, según los diferentes ensayos clínicos, la mejoría suele ser rápida y a los 6 meses ya suele objetivarse algo. Estamos hablando de tumores de lento crecimiento, generalmente, y por tanto, la respuesta a los tratamientos también suele ser lenta o muchas veces de estabilización, y ya está. Si fuera en pacientes sin NF2 con otros tumores más agresivos, la respuesta suele ser más rápida, pero no es el caso.
– El tratamiento con bevacizumab, ¿dificulta después una posible cirugía? Por ejemplo, afectando a la morfología del tumor y complicando su posterior extracción.
– Bevacizumab está asociado a dificultades de cicatrización, motivo por el que se debe suspender mínimo 2-3 semanas antes de cualquier cirugía programada y no se debe reiniciar hasta que se consiga una buena cicatrización. Pero aparte de eso, no debería dificultar nada. En otros tumores no NF2, se ha demostrado que bevacizumab mejora el riesgo de sangrado de una cirugía oncológica, pues actúa, entre otras formas, disminuyendo el aporte sanguíneo tumoral. Así que si ha sido eficaz el tratamiento, como mucho, mejoraría una posible intervención.
– Si en los períodos de aplicación de bevacizumab los tumores se mantienen estables o se reducen y en los períodos de descanso aumentan su tamaño, ¿esto es un éxito o un fracaso del tratamiento?
– Si con un tratamiento mejora un síntoma (en este caso, un tumor que disminuye) y al pararlo este síntoma reaparece o empeora, está claro que hay una causa-efecto directa y se debe pensar que ese tratamiento mejora dicho proceso. En el caso de bevacizumab, hay que saber que si hay una mejoría en el volumen tumoral, suele ser lenta y a veces muy poco evidente si se compara con resonancias recientes sin tener en cuenta pruebas más antiguas. Lo mismo pasa con el empeoramiento o crecimiento de los tumores. De todas formas, en el caso de bevacizumab, el objetivo principal no es que el tumor se haga más pequeño, sino evitar la pérdida de audición. Por ello, si eventualmente el tumor se hace más pequeño con un tratamiento, pero la audición sigue empeorando (no es el caso de bevacizumab, pero imaginaos que uno de los efectos secundarios del tratamiento fuera pérdida de audición), entonces, es un fracaso del tratamiento.
– ¿Cuáles son sus consideraciones respecto del brigatinib? ¿Podría ser más efectivo que el bevacizumab? ¿Hay otra posible medicación en estudio para el tratamiento de la NF2?
– El grupo de Boston, con el Dr. Scott Plotkin a la cabeza, lleva mucho tiempo buscando nuevas terapias para los tumores asociados a la NF2. En la actualidad, su grupo tiene experiencia preliminar, en un grupo muy reducido de pacientes, de la posible utilidad de brigatinib en tumores asociados a NF2, no solo schwannomas vestibulares. Por este motivo, en conjunto con la asociación de neurofibromatosis Children’s Tumor Foundation, se ha diseñado un ensayo clínico que pruebe este y otros fármacos a la vez en todo tipo de tumores de pacientes con NF2. Pero, como muchas cosas en medicina, esto puede tardar en llegar a la práctica clínica. Ahora mismo empieza el ensayo clínico y hasta dentro de bastante tiempo, como mínimo un par de años, no tendremos los resultados preliminares de dicho estudio que nos permitan decir si brigatinib u otro de los fármacos en el estudio pueden ser realmente útiles en el manejo de los tumores asociados a NF2. Hay grupos, como el liderado por el Dr. Eduard Serra, en el Institut Germans Trias i Pujol, de Badalona, que desarrollan también proyectos muy interesantes, como el de revertir las alteraciones genéticas de la NF2, y que podría servir en un futuro para un grupo de pacientes con NF2 que tienen unas alteraciones genéticas particulares.
– Un tema por el que nos preguntan los afectados de NF2 es si la radiocirugía puede malignizar un tumor.
– Cualquier tipo de radioterapia puede inducir el desarrollo de nuevos tumores o malignización de los ya existentes en el campo irradiado. Lo mismo pasa con algunas de las quimioterapias que se utilizan aún a día de hoy. Dicho esto, la radiocirugía es una técnica donde el campo y las dosis están muy controladas, lo que presupone un riesgo bajo de malignización. En el caso en concreto de los schwannomas vestibulares en pacientes con NF2, está descrito un potencial aumento del riesgo de malignización de estos tras radiocirugía, seguramente muy bajo, pero real, por lo que se tienen que poner siempre en una balanza, todas las opciones terapéuticas en la mesa, con los pros y contras de todas ellas.
– ¿Cómo ve el futuro de la NF2?
– La NF2, como todas las enfermedades de predisposición a hacer tumores, se caracteriza por tener una vía común de desarrollo de los mismos. En el caso de la NF2, se conoce bastante bien esta vía molecular. El problema es que todavía los investigadores no han dado con un tratamiento que pueda inhibir dicha alteración molecular de forma eficaz y mantenida. Pero en el momento en que alguien dé con dicha tecla, el potencial beneficio será brutal, pues debería funcionar para prácticamente todos los afectados y en teoría para todos los tumores asociados a la NF2. Cuándo y cómo dará alguien con esa tecla, desgraciadamente, no lo sabe nadie. Hasta entonces, lo mejor que podemos hacer es seguir brindando las mejores opciones terapéuticas que tenemos a día de hoy, favoreciendo que todos los afectados puedan disponer de la mejor asistencia posible y que no dependa de dónde resida uno, o del dinero o contactos que tenga, para que su futuro sea diferente.
Entrevista: Gema Martín Fernández
Edición: Florencia Sarratea
Imagen cedida por Héctor Salvador a Amandos
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