“Los científicos trabajamos para los pacientes”
(Por Florencia Sarratea para AMANDOS)
A Dominique Lallemand lo conocimos a través de Twitter. En nuestra búsqueda de personalidades del mundo de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), hallamos a este científico francés que accedió a ser entrevistado por escrito y, con sus respuestas, clarifica y desarrolla los procesos de una inquietud persistente entre los afectados: la de cómo se lleva adelante la investigación para llegar a un tratamiento.
¿Cuánto tiempo hace que te dedicas al estudio de la NF2?
Empecé a trabajar en la NF2 en 1999, en Boston (Estados Unidos), como estudiante posdoctoral en el laboratorio de Andrea McClatchey. El gen había sido identificado cinco años atrás y no se sabía casi nada sobre la función de merlín (N. de E.: la NF2 se origina por la anomalía de un gen del cromosoma 22. Este gen codifica para la proteína merlín, también llamada merlina o schwannomina, cuyo déficit impide que ejerza su rol como supresora de tumores). Los modelos animales acababan de generarse y confirmamos que la pérdida de esta función en los ratones llevaba al desarrollo de tumores. Ese fue un paso importante, porque demostró que podíamos usar esos ratones para estudiar la NF2. No sabíamos entonces cuál era la función de merlín en las células en general y en las células schwann en particular. Merlín era un supresor tumoral no convencional porque se trataba de una enzima. Estaba más cerca de las proteínas estructurales. Progresivamente, usando modelos celulares, empezamos a comprender el papel de merlín en las células. Avances importantes vinieron de laboratorios que trabajaban en la NF2 en drosophila (moscas), y pudimos confirmarlos y extenderlos a nuestros modelos de mamíferos, células y ratones.
Entonces, ¿cuál es tu opinión acerca de los modelos de ratones para estudiar schwannomas humanos?
Los modelos de ratones son una herramienta fantástica para estudiar la enfermedad. Estos modelos son esenciales para comprender cómo y por qué el tumor se desarrolla, y son la fuente de herramientas cruciales (como las células schwann que usamos en cultivo) para la investigación. Sin embargo, creo que estos modelos no son ideales para probar los fármacos y plantean algunos problemas, en mi opinión. Estos modelos de ratones no reflejan la diversidad de la población de pacientes. Todos los ratones utilizados son genéticamente idénticos (mientras que los pacientes son extremadamente diversos), tienen la misma mutación de NF2 (mientras que los pacientes tienen muy diferentes mutaciones que conducen a la diferente gravedad de la enfermedad) y siempre desarrollan los mismos tumores y la misma enfermedad. En cierto sentido, los modelos de ratones representan a un solo paciente. No pueden utilizarse para evaluar si un tratamiento es bueno o malo. Son poco probables como modelos predictivos. Un tratamiento eficaz en un modelo de ratón podría ser ineficaz en la mayoría de los pacientes. Peor aun, ¿qué pasa si un candidato a fármaco no funciona en ratones? ¿Debería abandonarse? ¿Estamos seguros de que no sería eficaz en una población de pacientes no representada adecuadamente en nuestros modelos de ratones? Es extremadamente difícil generar modelos suficientes para reflejar la heterogeneidad de los pacientes. Se necesitarían mucho tiempo y recursos, probablemente, demasiados. Debemos desarrollar otro tipo de modelos para probar los fármacos, tales como modelos de xenoinjertos, que consisten en la implantación de porciones de tumores humanos en ratones. Esta es la estrategia seguida en la investigación sobre el cáncer de mama, el cáncer de colon y muchos otros, y refleja la diversidad de los pacientes mucho más eficazmente, aunque tiene algunos inconvenientes. Creo que deberíamos tener mucho cuidado en el uso de modelos de ratones para probar fármacos. Además, esta actividad es muy cara y consume un dinero que podría ser mejor utilizado en otra área de investigación de la NF2.
¿Cómo es el trabajo de tu laboratorio?
En nuestro laboratorio nos dedicamos esencialmente a la investigación básica. Nuestro objetivo es comprender las funciones de merlín en la célula y por qué en ausencia de merlín aparece un tumor. Para ello, utilizamos modelos celulares y modelos de ratones. La idea general es que si comprendemos mejor los mecanismos de la formación de tumores, deberíamos ser capaces de identificar dianas terapéuticas (N. de E.: moléculas que permiten determinar la respuesta a los fármacos). Esta es una estrategia, relativamente, a largo plazo. Se necesita tiempo para realizar estos estudios y no siempre hay un fármaco contra la diana que identificamos. También tenemos una segunda estrategia, mucho más directa. Recopilamos los tumores de los pacientes, en colaboración con los médicos (especialmente, mis colegas Michel Kalamarides, neurocirujano, y Anne Couvelard, anatomopatóloga, ambos en París). Esencialmente, recopilamos schwannomas (N. de E.: tumor que se desarrolla en las células de schwann), pero también meningiomas (N. de E.: tumor que se presenta a nivel intracraneal y raquídeo). Los comparamos con los tejidos normales para identificar la disfunción molecular en los tumores. Esta es una forma más directa de identificar dianas terapéuticas. También es una estrategia más a corto plazo, porque tratamos de centrarnos en dianas para las cuales ya existen medicamentos que podrían ser utilizados en un futuro próximo. Estos estudios, además, proporcionan informaciones importantes que pueden conducir al desarrollo de proyectos de ciencia básica. Así, la ciencia básica y la ciencia aplicada realmente se enriquecen mutuamente. Nuestra última publicación en la revista Neuro-Oncology es un ejemplo de esta estrategia. Algunos de los resultados y un enlace a la publicación están disponibles en mi cuenta de Twitter (N. de E.: @Domlallnf2). Por último, también tratamos de identificar compuestos que podrían ser activos contra algunas de las dianas terapéuticas que hemos identificado. Este trabajo puede conducir al desarrollo de nuevos fármacos para pacientes, aunque es un proceso largo. En un plazo mas corto, estos compuestos pueden ser utilizados para la investigación fundamental en NF2.
¿Puedes hablarnos de tu presentación en el 16.º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, que se realizó en Barcelona?
La reunión de Barcelona fue una experiencia muy interesante y agradable. La calidad de los seminarios fue muy buena. Por supuesto, me hubiera gustado que hubiera más seminarios sobre NF2. La reunión fue buena y espero que fuera anunciada ampliamente para que nuestros colegas del otro continente se unieran. Necesitamos tener una reunión sobre NF fuerte en Europa, tan fuerte como en Estados Unidos, porque la investigación que se realiza en Europa es igual de buena y necesitamos desarrollar las interacciones y colaboraciones. Personalmente, creo que la interacción con los pacientes es esencial para un científico que trabaja en una enfermedad. La interacción entre científicos y médicos es también esencial. Espero que las futuras reuniones sobre NF incluyan sesiones donde puedan encontrarse científicos y grupos de pacientes, así como científicos y médicos. Es tan importante que los pacientes entiendan lo que hacemos, como que los científicos conozcamos a las personas para las que trabajamos (los pacientes). El uso de redes sociales, como Twitter o Facebook, es una solución, pero actualmente son pocos los científicos que las utilizan. Además, son cruciales las reuniones con los médicos para comprender mejor la enfermedad en su conjunto, ya que nos ayudará a hacernos preguntas científicas más relevantes.
¿Cuál es tu opinión sobre Synodos, el consorcio de investigación sobre NF2 impulsado por la Children´s Tumor Foundation?
Creo que Synodos es una buena iniciativa para estructurar la investigación de la NF2. Varios grupos serán financiados gracias a ello, lo que es esencial. Sin embargo, Synodos, no reúne a todos los grupos que trabajan en NF2. Varios laboratorios que están fuertemente implicados en la investigación sobre NF2 no forman parte de Synodos. Entiendo que, con recursos limitados, es importante no fraccionarlos demasiado. La comunidad NF2 es pequeña y el riesgo es que se haga más pequeña aun, si los laboratorios de NF2 no reciben apoyo. En cierto sentido, necesitamos varios Synodos.
¿Qué pueden aportar los grupos de pacientes en cuanto a la investigación?
Los grupos de pacientes son importantes para la investigación. Sin duda, ayudan a estructurar la investigación de la NF2 (y NF en general). Esto se puede lograr mediante la organización de reuniones, la recaudación de fondos, el aumento de la conciencia en la opinión pública, las influencias, etc. Mi experiencia es que las reuniones con los pacientes, discutir con ellos mejora la investigación. Tengo una mejor idea de las prioridades en la investigación y me ayuda a relacionarme mejor con los médicos. Es evidente que existe una relación privilegiada entre los pacientes y los médicos, lo que es normal. Creo que es importante que los investigadores científicos se unan en una especie de menage à trois, como solemos decir. Es importante que los pacientes sepan lo que la investigación puede y no puede hacer por ellos. Pero es también importante que los científicos comprendan lo que es la NF2 desde el punto de vista de los pacientes. Así, creo que los grupos de pacientes pueden realmente ayudar en este contexto. Además, y como es lógico, la recaudación de dinero para ayudar a la investigación es también un punto importante.
En uno de tus últimos tweets, sostuviste que estudiar cómo merlín funciona en el cáncer de mama es más simple y eficaz que hacerlo en schwannomas y meningiomas. ¿Puedes detallar más esta idea?
Es probable que muchos de los procesos moleculares en los cuales merlín está implicada estén conservados entre los diferentes tejidos y células del cuerpo humano. Por supuesto, es sin duda más relevante estudiar estos procesos en células schwann o meningeales, ya que están directamente relacionadas con la NF2. Pero este tipo de células son difíciles de obtener y manipular, lo que dificulta la investigación. El campo de investigación sobre el cáncer de mama está mucho más desarrollado que el campo de investigación sobre la NF2. Por ejemplo, hay docenas de modelos celulares de cáncer de mama en contraste con solo un par de líneas celulares de schwannomas. Además, las células de mama están mucho mejor caracterizadas genéticamente y son muy diversas. Los modelos de xenoinjertos de tumores de mama son muy comunes, están muy bien caracterizados y son fáciles de manipular. Los modelos de xenoinjertos de schwannomas y meningiomas son casi inexistentes. De manera que estudiar las funciones de merlín en el contexto del cáncer de mama permite realizar análisis más fácilmente y en profundidad. Usando el cáncer de mama como modelo, hemos identificado recientemente importantes funciones de merlín en la progresión del cáncer de mama, es decir, cómo un tumor benigno se hace más agresivo. Estos mecanismos, creemos, podrían ser muy importantes para estudiar los meningiomas, porque los meningiomas también pasan de un estado benigno a uno más agresivo. Así, realizando algunas investigaciones sobre merlín en cáncer de mama, podemos aprender acerca de la NF2.
¿Cuánto dinero se necesita para financiar una investigación orientada a la búsqueda de un tratamiento o cura para la NF2?
Sin duda, una gran cantidad. La investigación es muy cara, requiere mucha gente y equipamiento, y es un proceso de larga duración. Como ejemplo, el costo de un proyecto típico de investigación desarrollado aquí en Francia, que requeriría una persona (un posdoctoral), con una duración de tres años (una duración típica), reactivos y equipamiento, puede estimarse en doscientos mil euros. Una gran parte corresponde al salario, pero también incluye otros recursos necesarios para el proyecto. Y la comunidad NF2 necesita muchos de ellos para mejorar los tratamientos, probar otros nuevos y encontrar una cura. No es fácil conseguir esta cantidad tan grande de dinero de una fuente única. Tenemos que combinar varias subvenciones para hacer proyectos viables. Me concedieron pequeñas subvenciones de la fundación francesa de NF, este dinero fue muy importante para el desarrollo del proyecto que hemos publicado recientemente, aunque no cubrió todos nuestros gastos. Es importante destacar que, en términos de financiación, lo más importante es la continuidad, para que el esfuerzo de la investigación sea permanente, y así las personas que trabajan en NF2 pueden continuar en ese campo. Me refería anteriormente a alguno de nuestros estudios sobre el cáncer de mama. Esta fue también una manera para nosotros de solicitar recursos de un campo diferente, con el fin de asegurar la continuidad de nuestra financiación.
¿Qué consideras necesario para reforzar la investigación sobre NF2?
Creo que todos los aspectos de la investigación sobre NF2 necesitan refuerzo. La comunidad NF2 es pequeña y es importante que nuevos estudiantes, posdoctorales y científicos se unan al esfuerzo. Yo diría, pero es mi opinión personal, que se necesitan nuevos modelos de tumor de la NF2 y creo que un esfuerzo en el desarrollo de modelos de xenoinjertos es importante en el futuro. También es importante generar más líneas celulares de tumores humanos. Estos modelos son muy difíciles de generar y requieren gente dedicada a su desarrollo. El campo de la NF2 requiere, sin duda, el desarrollo de bancos de tumores completos y bien caracterizados que sean accesibles a los investigadores. Esta es una necesidad absoluta y estos bancos han sido desarrollados para los principales tipos de cáncer y son cruciales para la investigación. Pero, de nuevo, hacerlo consume mucho tiempo y dinero. Por último, las iniciativas que promueven la colaboración entre grupos, especialmente aquí en Europa, son importantes y deben reforzarse.
¿Cómo ves el desarrollo de la investigación en el corto, mediano y largo plazo?
En el corto plazo, desde mi perspectiva, varios descubrimientos realizados en los últimos cinco a diez años en relación con los mecanismos de crecimiento de tumores regulados por merlín son susceptibles de ser evaluados por su potencial clínico. Más específicamente, los fármacos dirigidos contra ciertos tipos de receptores, como Her3, PDGFR, por ejemplo. Estos fármacos ya existen y pueden probarse en el corto plazo. Una nueva diana identificada hace unos años podría convertirse en un fármaco terapéutico, la vía de Hippo, que es muy interesante. Esta vía, curiosamente, también está implicada en otros tipos de cáncer (cáncer de mama, cáncer de colon, y también tumores de pulmón). En un sentido, es una buena noticia sobre la NF2, porque desarrollar nuevos fármacos contra cánceres frecuentes es probable que sea de mayor interés para las compañías farmacéuticas, y estos fármacos pueden ser beneficiosos para los pacientes de NF2. Así que creo que el campo de la investigación y desarrollo de fármacos sobre Hippo se debe seguir durante los próximos años. En el mediano plazo también, si tenemos éxito en desarrollar mejores modelos celulares, seleccionando estrategias que permitan probar miles de moléculas o explorar todo el genoma humano, se proporcionaría una gran cantidad de información sobre los mecanismos que sustentan el crecimiento del tumor y qué clase de moléculas podrían bloquearlo. Así, es probable que estudios genómicos o farmacológicos a gran escala surjan en el campo de la NF2. Este tipo de estudios, sin duda, tendrá un impacto en otro aspecto importante, que es el origen de la variabilidad de la enfermedad entre los pacientes. Por qué unos tumores crecen y otros no, por qué algunos pacientes responden al tratamiento y otros no lo hacen. El mismo tratamiento no es adecuado para todos los pacientes y es importante comprender por qué, para que los futuros tratamientos puedan adaptarse a los pacientes. El largo plazo para la investigación, por definición, es imprevisible. No puedo decir qué descubrimiento cambiará la forma en que los pacientes serán tratados en el futuro. Estos descubrimientos pueden venir de otras áreas de investigación. En relación con la investigación de células madre, las nuevas formas de administrar fármacos a nivel local para maximizar el efecto sobre los tumores, quién sabe. Pero está claro que el esfuerzo sostenido para entender mejor cómo los tumores de la NF2 se desarrollan proporcionará ideas nuevas y mejores para el tratamiento a largo plazo.
Entrevista realizada por Florencia Sarratea para AMANDOS
Traducción: Paloma Fernández Varela
Neurofibromatosis 2 