Un posible tratamiento para el dolor neuropático

(23/6/15) – Un tratamiento farmacológico que imita el efecto de una variante genética podría reducir la hipersensibilidad al dolor en los pacientes con condiciones patológicas que conllevan dolor neuropático (producido por lesiones o alteraciones crónicas en las vías nerviosas), sin afectar a su capacidad de percibir el dolor nociceptivo (producido por estímulos que lesionan órganos somáticos o viscerales), necesaria para evitar daños que afecten a la integridad física.

En el 2006, un grupo de investigadores dirigido por Clifford Woolf y Michael Costigan identificaba variantes genéticas en el gen GCH1 que disminuían el riesgo a desarrollar dolor crónico en las personas que las portaran. GCH1 codifica para la enzima GTP ciclohidrolasa, cuya actividad regula de forma limitante la producción de BH4, un modulador del dolor inflamatorio y neuropático (su expresión se eleva tras la inflamación de los nervios periféricos). Así, las variantes genéticas en GCH1 disminuían la sensibilidad al dolor a través de la inhibición de la producción de BH4. Sin embargo, los mecanismos de funcionamiento de dichas variantes o el papel de BH4 en el proceso no fueron caracterizados en profundidad.

Ahora, casi diez años después, el equipo de Woolf acaba de publicar un trabajo en el que validan la participación de la ruta molecular de síntesis de BH4 en la hipersensibilidad al dolor neuropático y al inflamatorio, e identifican una diana en la ruta para reducir los niveles de producción de BH4 –y, por tanto, la hipersensibilidad al dolor– por métodos farmacológicos, sin ocasionar efectos secundarios adversos.

Utilizando un modelo de ratón, los investigadores observaron que tras producirse un daño nervioso, GCH1 se expresa en las células cercanas a la región dañada. En dicho modelo, el aumento de la expresión tanto de GCH1, como de BH4 en las células que expresan GCH1, por métodos genéticos, aumentaba la sensibilidad al dolor, confirmando la relación de ambos componentes con dicho rasgo. Los investigadores descubrieron que las células responsables de aumentar la sensibilidad al dolor neuropático e inflamatorio son las células sensoriales y plantearon que el bloqueo de BH4 en estas células podría aliviar el dolor. Entonces, mediante diferentes análisis genéticos y farmacológicos de los diferentes componentes de la ruta molecular, encontraron que la inhibición de la sepiapterina reductasa (SPR), última enzima de la cascada de producción de BH4, reducía la sensibilidad al dolor neuropático.

En la actualidad, los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático muestran una eficacia relativa en menos del 50% de los pacientes, además de provocar diferentes efectos secundarios. Los resultados obtenidos en el trabajo proporcionan una nueva terapia potencial que únicamente actúa en las neuronas sensoriales dañadas y en los macrófagos activados, lo que previene la aparición de efectos secundarios elevados. Además, tal y como concluyen los autores, los datos obtenidos muestran cómo se puede utilizar la genética humana para descubrir una ruta molecular implicada en una enfermedad y entonces, mediante estudios preclínicos en animales modelo, identificar el miembro de la ruta más apropiado para utilizarlo como diana para el desarrollo de fármacos para la enfermedad.

“La mayor parte de las medicaciones que han sido probadas en la última década han fallado en los ensayos clínicos en fase II de humanos, a pesar de funcionar bien en los modelos animales”, indica Clifford Woolf, uno de los directores del trabajo. “Aquí, hemos utilizado resultados genéticos obtenidos en humanos para guiar nuestra búsqueda desde el principio. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de SPR es una aproximación viable para reducir la hipersensibilidad clínica al dolor. También prueba que la genética humana nos puede dirigir a nuevas rutas moleculares implicadas en enfermedades que podemos probar de forma mecanística en modelos animales”, agregó.

Entre las condiciones que podrían verse beneficiadas con el tratamiento, todavía en fase preclínica, según lo sugerido en el trabajo, se incluyen aquellas que cursan con dolor crónico, como la neuropatía diabética y la neuralgia posherpética, o con inflamación crónica, como la artritis reumatoide.

Fuente:

Tolosa, A. (2015) Un tratamiento potencial para el dolor neuropático: de la genética a la aplicación clínica, Genética Médica News

Disponible en: http://revistageneticamedica.com/2015/06/23/dolor-neuropatico-genetica-clinica/

Versión para AMANDOS: Florencia Sarratea

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Investigadores encuentran un “interruptor de apagado” para lograr un poderoso alivio del dolor

Saint Louis, Estados Unidos (19/11/14) – En una investigación recientemente publicada en la revista de medicina Brain, la investigadora de la Universidad de Saint Louis Daniela Salvemini, junto a doctores y colegas de dicha universidad, el Instituto Nacional de Salud (NIH, su sigla en inglés) y otras instituciones académicas han descubierto una manera de bloquear en modelos animales el camino del dolor crónico neuropático, que incluye al dolor causado por agentes quimioterapéuticos y el dolor del cáncer de hueso, lo que sugiere un nuevo y prometedor enfoque para el alivio del dolor.

Las labores científicas lideradas por Salvemini, que es profesora de ciencias fisiológicas y farmacológicas de la mencionada universidad, demostraron que al activar un receptor en el cerebro y la médula espinal se contrarresta el dolor crónico de los nervios en ratones tanto masculinos como femeninos. La activación del receptor A3, ya sea por su estimulador químico propio, la pequeña molécula adenosina, o por poderosas drogas de moléculas pequeñas sintéticas inventadas en el NIH, previene o revierte el dolor que se desarrolla lentamente producto del daño nervioso, sin causar, al mismo tiempo, tolerancia analgésica o recompensa intrínseca (a diferencia de los opiáceos).

Una necesidad médica insatisfecha

El dolor es un enorme problema. Su trato es una necesidad médica insatisfecha, el dolor provoca sufrimiento y viene acompañado por un millonario costo social. Los tratamientos actuales son problemáticos porque causan insoportables efectos secundarios, que disminuyen la calidad de vida y no proveen el suficiente alivio.

Los enfoques farmacológicos más eficaces para el tratamiento del dolor crónico se basan en ciertas “vías”: circuitos que implican los canales de opioides, adrenérgicos y calcio.

En la pasada década, los científicos intentaron sacar ventaja de estos caminos conocidos, las series de interacciones entre los componentes a nivel molecular que conducen al dolor. Mientras que la adenosina se mostró potencialmente útil para acabar con el dolor en humanos, los investigadores no aprovecharon lo suficiente este particular camino debido a que los receptores dirigidos implicaban muchos efectos secundarios.

Una clave para el alivio del dolor

En esta investigación, Salvemini y sus colegas demostraron que la activación del receptor de subtipo A3 de adenosina es clave en la mediación de los efectos de la adenosina para aliviar el dolor.

“Durante mucho tiempo se ha apreciado que el aprovechamiento de los efectos analgésicos potentes de adenosina podrían proporcionar un paso importante en el avance hacia un tratamiento efectivo para el dolor crónico”, dijo Salvemini. “Nuestros hallazgos sugieren que este objetivo se puede lograr al centrar la labor futura sobre la vía A3AR, en particular, su activación proporciona una sólida reducción del dolor y en varios tipos de dolor”, agregó.

Los investigadores son entusiastas al tener en cuenta que los agonistas A3AR ya son parte de ensayos clínicos avanzados como agentes antinflamatorios y anticancerígenos, y muestran un buen perfil de seguridad.

“Estos estudios sugieren que la activación de A3AR por pequeños agonistas altamente selectivos, como MRS5698, activan una vía reductora del dolor que apoya la idea de que podríamos desarrollar agonistas A3AR como posibles nuevas terapias para tratar el dolor crónico”, sostuvo Salvemini.

Sobre los investigadores

La investigación fue en parte financiada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, su sigla en inglés) y por el Instituto Nacional de Diabetes y Desórdenes Digestivos y Renales (NIDDK, su sigla en inglés).

Fundada en 1836, la Escuela de Medicina de la Universidad de Saint Louis fue la primera en adjudicar el grado de doctor al oeste del río Mississippi. La escuela educa médicos y científicos biomédicos, lleva adelante investigaciones médicas y proporciona cuidados en salud en el nivel local, nacional e internacional. La investigación en dicha escuela busca la cura y nuevos tratamientos en cinco áreas clave: cáncer, enfermedades del hígado, enfermedades del corazón y de los pulmones, envejecimiento y trastornos cerebrales, y enfermedades infecciosas.

El NIH, agencia de investigación a nivel nacional, incluye veintisiete institutos y centros y es parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. El NIH es la principal agencia nacional en conducir y apoyar la investigación medica sobre causas, tratamientos y curas, tanto para las enfermedades más frecuentes como también para las enfermedades raras.

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Versión original en inglés: http://www.slu.edu/x98903.xml