Equipo de investigación describió los mapas del paisaje genómico de los schwannomas

(Toronto, Canadá, 10/10/16) – Investigadores de la Universidad Health Network (UHN). de la División de Neurocirugía del Toronto Western Hospital y del Programa MacFeeters Hamilton de Neuroncología en el Centro de Cáncer Princess Margaret han descrito el paisaje genómico de los schwannomas en un artículo publicado hoy en línea en la revista Nature Genetics.

Los schwannomas son uno de los tumores más comunes de la fosa posterior cerebral y el tumor de la médula más común. Se derivan de las células de Schwann, que son las células que rodean los nervios y son fundamentales en la función nerviosa. Los schwannomas afectan comúnmente a uno de los nervios craneales, el nervio acústico/vestibular (asociado con la audición), como así también a los nervios que salen de la médula espinal hacia diversos sitios en el cuerpo. Mientras que los schwannomas son tumores benignos, a menudo pueden causar síntomas debilitantes en función de su ubicación y tamaño. Los schwannomas pueden causar déficits neurológicos significativos de larga duración debido al compromiso del nervio donde surjan o a la compresión de las estructuras del cerebro y la médula espinal donde se originen. En casos raros, puede haber una inflamación del cerebro o incluso la muerte, dependiendo de la localización de los tumores. Los schwannomas pueden ocurrir de forma esporádica o en el contexto de una predisposición genética llamada neurofibromatosis.

El equipo realizó un análisis molecular multiplataforma completo e integrador sobre schwannomas de cerebro y médula, describiendo nuevas mutaciones en los genes que están asociados con el desarrollo de este tipo de tumores. La investigadora principal, la Dra. Gelareh Zahde, dice que este trabajo ha identificado nuevas alteraciones moleculares, como motores del crecimiento del schwannoma, que no han sido previamente conocidos, y señala que el aspecto más interesante del estudio es que los resultados pueden cambiar el curso de tratamiento para algunos schwannomas. La Dra. Zadeh, neurocirujana en el Toronto Western Hospital, titular de la Wilkins Family Chair in Brain Tumour Research (cátedra de investigación de tumores cerebrales) es una científica del MacFeeters Hamilton Neuro-oncology Program en el Princess Margaret Cancer Centre y es la jefa de Oncología Quirúrgica en la UHN. Ella es profesora asociada en el Departamento de Cirugía en la Universidad de Toronto.

“Nuestro trabajo pone de relieve el valor de la ciencia traslacional, que se realiza mejor a través de un enfoque de equipo internacional”, explica la Dra. Zadeh. “Se analizaron muestras clínicas mediante técnicas moleculares en colaboración con la experiencia dentro de la UHN y, también, la internacional para establecer puntos de interrupción de fusión, mutaciones, y con objetivos de la secuenciación molecular de las muestras tumorales. El esfuerzo combinado de estos investigadores ha permitido crear la posibilidad de que los pacientes con schwannomas pueden beneficiarse de un enfoque personalizado a su tumor cuando se consideran las opciones de tratamiento. Debo reconocer a Sameer Agnihotri, que es el primer autor en este artículo que describe todos los trabajos necesarios para lograr este resultado, y al Dr. Kenneth Aldape, que ha sido fundamental para orientar el enfoque del proyecto”, agrega.

El equipo ha perfilado ciento veinticinco muestras clínicas de schwannomas y, utilizando las pruebas moleculares, fue capaz de identificar subgrupos de tumores. Un subgrupo en particular mostró una nueva fusión de genes (unión anormal de dos genes). Los dos genes, llamados HTRA1 y SH3PXD2A, están físicamente separados en las células normales, pero en un subconjunto de tumores de schwannoma, muestran un reordenamiento, por lo que una porción de un gen se une a una porción del otro, originando la fusión de un gen. Los autores demostraron que el gen de fusión tiene funciones celulares consistentes con la promoción del desarrollo del tumor, lo que sugiere que funciona como un “conductor” de la tumorogénesis. Dado que la fusión es única para las células tumorales, esto representa un candidato ideal para el enfoque terapéutico, ya que la supresión de su función representaría un enfoque específico sobre el tumor que evitaría  caer sobre las células normales en el cuerpo. La fusión se produce en el mismo sitio del trabajo a futuro de los investigadores, que se centrará en la orientación de este gen de fusión anormal para el desarrollo diagnóstico y terapéutico.

“La medicina personalizada describe un enfoque que requiere el entendimiento de la estructura de las células tumorales de un paciente”, dice el Dr. Aldape. “Este trabajo demuestra que una comprensión molecular de tumores tales como los schwannomas redefinirá el entendimiento existente y los enfoques hacia su diagnóstico y clasificación. Con este conocimiento, podemos pasar a desarrollar un tratamiento individual acerca de las diversas mutaciones genéticas, en particular, la proteínas de fusión”, explica. El Dr. Aldape es un neuropatólogo molecular, científico senior y director del Programa MacFeeters Hamilton de Neuroncología en el Centro de Cáncer Princess Margaret.

El Dr. Sameer Agnihotri, primer autor del estudio, pone de relieve la importancia de la proteína de fusión a través de una serie de estudios que demuestran cómo la fusión promueve el desarrollo de los schwannomas por medio de su efecto sobre la proliferación celular y la invasión celular. Él señala que “nuestro trabajo demuestra que los tumores dependen de esta proteína de fusión, lo que es una diana terapéutica ideal para un subconjunto de pacientes con schwannoma refractario al tratamiento”. El Dr. Agnihotri es un científico asociado en el Programa MacFeeters Hamilton de Neuroncología.

Zadeh, Aldape y Agnihotri tienen un programa de investigación financiado por el Instituto Canadiense para la Investigación de la Salud (CHIR, en su sigla en inglés), el Centro de Cáncer Princess Margaret,  el Hospital General de Toronto y la Fundación del Toronto Western Hospital a través de la Cátedra de la familia  Wilkins en la Investigación del Tumor Cerebral, el Instituto de Investigación Terry Fox , el Programa de Neurofibromatosis Elizabeth Raab y el Programa de Investigación de Neuroncología MacFeeters Hamilton.

Artículo original en inglés: http://www.uhn.ca/corporate/News/PressReleases/Pages/UHN_research_team_maps_genomic_landscape_of_schwannoma_tumours.aspx

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Un estudio encuentra la clave para la regeneración nerviosa

(13/9/16) – Investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison han descubierto un interruptor que redirige células auxiliares en el sistema nervioso periférico en el ‘modo de reparación’, una forma que restaura los axones dañados.

Los axones son fibras largas sobre las neuronas que transmiten los impulsos nerviosos. El sistema nervioso periférico, la red de señalización fuera del cerebro y la médula espinal, tiene cierta capacidad para regenerar axones destruidos, pero la reparación es lenta y, a menudo, insuficiente.

El nuevo estudio sugiere tácticas que puedan desencadenar o acelerar esta regeneración natural y ayudar a la recuperación después de una lesión física, dice John Svaren, profesor de ciencias biológicas comparativas de la Escuela de Medicina Veterinaria en la Universidad de Wisconsin-Madison. El hallazgo también podría aplicarse a anomalías genéticas tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o a los nervios dañados por la diabetes.

Svaren, autor principal de un informe publicado el 30 de agosto en The Journal of Neuroscience, estudió cómo las células de Schwann, que abrazan a los axones en el sistema nervioso periférico, se transforman para jugar un papel mucho más activo e “inteligente” después de la lesión.

Las células de Schwann crean la vaina de mielina que acelera la transmisión de los impulsos nerviosos. En el ‘modo de reparación’, las células de Schwann forman un equipo de corrección que añade limpieza y estimulación de la regeneración del nervio para el trabajo habitual de aislamiento.

Svaren y su estudiante graduado Joseph Ma compararon la activación de los genes en las células de Schwann en ratones con axones intactos o cortados. “Vimos un conjunto de genes latentes convertirse en activos, pero solo después de la lesión”, dice Svaren. “Y estos ponen en marcha un programa que coloca a las células de Schwann en un modo de reparación con el que se realizan varios trabajos que el axón necesita para volver a crecer”, agrega.

En el modo de reparación, pero no en el normal, las células de Schwann comienzan una limpieza, que ayuda a disolver la mielina, que es esencial para el funcionamiento apropiado, pero irónicamente, disuade de regeneración después de la lesión. “Si invita a las células de Schwann para una fiesta”, explica Svaren, “van a limpiar las botellas y lavar los platos antes de irse de la casa”.

Esta limpieza debe ocurrir dentro de días de la lesión, dice Svaren, que dirige el núcleo de neurociencia celular y molecular en el Centro Waisman en el campus de la Universidad de Madison-Wisconsin.

Las células de Schwann también secretan señales que invocan a las células de la sangre para ayudar a la limpieza, y a trazar un camino para que el axón vuelva a crecer. Finalmente, vuelven a la función de aislante al crecer una vaina de mielina de reemplazo en el axón regenerado.

Inesperadamente, la transición de las células de Schwann hacia el modo de reparación no implicó una reversión a una forma más primitiva, sino que se basa en un cambio en la regulación de sus genes. “Con casi todos las otras respuestas a una lesión del sistema nervioso, especialmente en el cerebro, se cree que requieren de las células madre para la repoblación celular, pero no existen células madre aquí”, señala Svaren. “Las células de Schwann se reprograman a sí mismas para configurar el programa de reparación de accidentes. Estamos comenzando a verlas como jugadores activos con doble función en protección y regeneración del axón, y estamos explorando los factores que determinan el inicio y la eficacia del programa de reparación de accidentes”, añade.

Después de que fuese descifrado el genoma humano, la epigenética (el estudio de la regulación de genes) se ha puesto a la vanguardia con la comprensión de que los genes no importan mucho hasta que se encienden, y que los interruptores genéticos son la razón fundamental por la cual una célula de piel no parece una célula nerviosa, y unas células nerviosas funcionan de manera diferente que la célula de un glóbulo blanco.

En la epigenética, así como en la biología u otras partes, los procesos a menudo se regulan a través de un equilibrio entre las señales de ‘ir’ y ‘parar’. En la transición de células de Schwann, Svaren y Ma identificaron un sistema llamado PRC2 que por lo general silencia el programa de reparación. “Esta vía asciende a un interruptor de encendido y apagado que es normalmente apagado y queremos saber cómo encenderlo para iniciar el proceso de reparación”, sostiene Svaren.

El nuevo estudio sugiere tácticas que pueden desencadenar o acelerar esta regeneración natural y ayudar a la recuperación después de una lesión física.

La naturaleza del sistema de silenciamiento de genes de alto nivel sugirió fármacos que podrían eliminar la marca de silenciamiento de los genes en cuestión, y Svaren dice que ha identificado una enzima que puede “quitar los frenos y activar deliberadamente el programa de reparación cuando sea necesario en respuesta a una lesión”.

Incluso si las pruebas de drogas son prometedoras, se necesitarán años de experimentos antes de que el sistema pueda ser probado en personas. Además, como reconoce Svaren, “muchos factores determinan qué tan bien un axón puede regenerarse. No estoy diciendo que esta única vía podría conducir a una cura para todo, pero esperamos que este sea un factor importante”.

Svaren dice que no está claro cómo el hallazgo actual sobre los nervios periféricos se refiere a un daño en el cerebro y la médula espinal, donde un tipo diferente de células se preocupa por las neuronas. Hay algunas similitudes, sin embargo. En la esclerosis múltiple, por ejemplo, la limpieza debe preceder a la sustitución de la mielina dañada.

En última instancia, el estudio podría abrir una nueva puerta en la regeneración, incluso de un sector clave del sistema nervioso. “Hemos pensado en la célula de Schwann como una entidad estática que estaba allí para hacer la mielina, pero tienen este programa latente, con el que se convierten en los primeros en responder y poner en marcha muchas acciones que son necesarias para la regeneración del axón”, concluye Svaren.

 

Artículo original en inglés: http://www.publicnow.com/view/7D32C6141690534C084F773DFB61FE739507F716?2016-09-13-18%3A31%3A36+01%3A00-xxx8935

Versión en español: Ana Varco pata AMANDOS

 

 

 

 

 

Entrevista a Gareth Evans, científico especialista en NF2

¿Cuál es la importancia de un estudio genético de un paciente con NF2? Las manifestaciones clínicas, ¿pueden variar si la NF2 se produce por herencia genética o por mutación espontánea?
Sí. Los estudios genéticos pueden dar una guía eficaz de la gravedad del caso. También permiten evaluar a la progenie. Confirmar si hay mosaicismo permite saber que los riesgos de la descendencia están muy por debajo del 50%.

(Para leer la entrevista completa, haz clic en el siguiente enlace:
http://www.amandos.org/entrevistas/gareth-evans-cientifico.html)

El artesunato induce la muerte celular en las células de Schwann

El 16 de octubre del 2014 se publicó un estudio que acerca a los afectados de neurofibromatosis tipo 2 (NF2) a la posibilidad de un tratamiento farmacológico. Sintetizamos a continuación dicho estudio.

Ya establecidos como una potente medicina antimalaria, los medicamentos basados en la artemisinina (también, artesunato o ART) han sugerido que esta tiene actividad antitumoral sobre algunos tipos de tumores. Se muestra aquí que el ART induce efectivamente la muerte celular en las células “schwannoma RT4” (células obtenidas de modelos de ratones) y “células primarias humanas de schwannomas” (células humanas de Schwann, reproducidas en laboratorio).
Los datos indican por primera vez que la muerte celular inducida por el ART es dependiente en gran medida de la necroptosis (forma de daño celular que da lugar a la prematura muerte de las células). Los datos en células de schwannomas humanos también muestran que el ART puede ser combinado con la cloroquina (otra droga antimalaria) para así potenciar el proceso de muerte celular. Por lo tanto, este estudio sugiere que los medicamentos basados en la artemisinina pueden utilizarse en ciertos tumores en los que la necroptosis es posible y que los medicamentos pueden actuar en correlación con otros inductores o inhibidores de la apoptosis (muerte celular programada provocada por las células mismas, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento) para mejorar su actividad antitumor.
El ART ha sido bien documentado en su seguridad farmacológica y en la eficacia en la terapia contra la malaria, y está siendo un atractivo candidato a fármaco en la lucha contra distintos cánceres debido a su toxicidad, selectiva para las células cancerosas y baja para las células normales. Estudios anteriores han demostrado que el ART tiene capacidad antitumoral significativa y efectos antiangiogénesis (proceso que evita la formación de nuevos vasos sanguíneos, que es la manera de la que obtienen alimento y oxigeno las células).
Un grupo bien definido de los tumores de bajo grado (schwannomas, meningiomas y ependimomas) son los que tienen deficiencia de merlina y se han utilizado como modelo de tumores para este estudio. Además, hay mutaciones del gen NF2 que se encuentran en cánceres como el de mama o el mesotelioma. Sin embargo, los tumores de bajo grado no responden bien a los medicamentos contra el cáncer y su tratamiento se limita a la cirugía y radiocirugía. Esta es la causa de la necesidad de un procedimiento farmacológico contra la NF2.
Los datos demuestran también que la terapia antirretroviral (conjunto de tres o cuatro fármacos utilizados en simultáneo en la terapia contra ciertas infecciones) es eficaz en la inducción de la muerte en células “schwannoma RT4” y en “células primarias humanas de schwannomas”.
Los resultados del estudio son importantes porque nos podrían llevar a comprender cómo la eficacia del ART puede variar en diferentes tipos de células.
La artemisinina como bien conocido medicamento de primera línea contra la malaria ha demostrado ser clínicamente seguro. Por lo tanto, este estudio pone de manifiesto una nueva implicación terapéutica en lo que se refiere a drogas contra la NF2, así como contra otros tumores de cáncer.

Traducción y adaptación: Leonardo Cavacna y Ana Varco para AMANDOS

Artículo original en inglés:

Cell Death and Disease, (2014) 5, e1466; doi:10.1038/cddis.2014.434
Published online 16 October 2014
Disponible en: http://www.nature.com/cddis/journal/v5/n10/full/cddis2014434a.html