Dos pequeñas moléculas de ARN, a menudo ausentes de las células cancerígenas, podrían suprimir tumores

(14/12/15) – Los investigadores han descubierto un vínculo inesperado entre dos pequeñas moléculas de ARN que con frecuencia faltan en las células cancerosas y la familia de genes RAS, que comúnmente mutan en cáncer.

Las moléculas pequeñas de ARN -ARN pequeño nucleolar o snoRNA- pueden ayudar a suprimir tumores mediante la inhibición de las actividades que promueven el cáncer en proteínas RAS, según los investigadores. En ausencia de estas snoRNAs, las proteínas RAS pueden llegar a ser “hiperactivas”, al producir señales continuas que promueven el crecimiento celular.

Paul Khavari, doctor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, y sus colegas reportaron los hallazgos sobre snoRNAs y RAS en la revista científica NatureGenetics el 23 de noviembre.

Aproximadamente un tercio de todos los cánceres implican formas mutantes de proteínas RAS. Comprender más sobre lo que regula estas proteínas mutantes podría conducir a nuevas estrategias para tratar o incluso prevenir estos tipos de cáncer.

Prueba del rol de snoRNAs en el cáncer 

Los investigadores han sabido desde hace tiempo que las snoRNAs regulan las actividades celulares básicas, pero la evidencia reciente ha sugerido que también pueden jugar un papel en el cáncer. Para explorar esta idea, el coautor del estudio, el Dr. Zurab Siprashvili, y sus colegas analizaron los datos de más de cinco mil participantes en The Cancer Genome Atlas (TCGA) -Atlas del Genoma del Cáncer-, que reúne veintiún tipos de cáncer.

Los investigadores compararon las snoRNAs en el tumor y genomas normales de cada participante. Este análisis reveló que dos snoRNAs, llamadas SNORD50A y SNORD50B, faltaban en al menos el 10% de doce de los veintiún tipos de cáncer probados, incluyendo de piel, ovario, hígado, pulmón y mama.

Además, los pacientes cuyos tumores carecen de estos ARN tienden a tener peores resultados que los pacientes cuyos tumores los tenían.

Otras snoRNAs, normalmente, actúan mediante la unión a proteínas. Para entender cómo la ausencia de SNORD50A y SNORD50B podría estar afectando a las células cancerígenas, los investigadores buscaron luego proteínas de cáncer que se unen a estas snoRNAs. El análisis mostró que las moléculas de ARN se pueden unir a la proteína KRAS y suprimir las actividades que promueven el cáncer de la proteína KRAS mutante.

Esta idea fue apoyada por experimentos adicionales que muestran que las células del melanoma y el cáncer de pulmón humano en las que faltaban SNORD50A y SNORD50B se dividen más rápidamente que las células similares que sí las tenían. 

Identificación de mecanismos de supresión tumoral 

A continuación, los investigadores llevaron a cabo experimentos para aprender cómo estas dos snoRNAs podrían suprimir la actividad de RAS. Encontraron que cuando SNORD50A y SNORD50B se unen a KRAS, esto inhibe la capacidad de la proteína de ser modificada por una enzima llamada farnesiltransferasa. La modificación de las proteínas RAS por esta enzima es necesaria para que tengan plena actividad.

Sobre la base de sus experimentos, los investigadores concluyeron que SNORD50A y SNORD50B son necesarias para que KRAS pueda responder adecuadamente a las señales externas. Así que cuando estas snoRNAs faltan, KRAS puede llegar a ser hiperactivo.

“El descubrimiento de que RAS es una proteína de unión al ARN y que RAS vinculado al  ARN puede regular la función de las proteínas RAS abre el camino para estudios dirigidos a explotar esta observación terapéuticamente”, dijo el Dr. Khavari. Advirtió, sin embargo, el gran trabajo que resta por hacer para que esto suceda, incluyendo un análisis de la estructura tridimensional de estas interacciones, así como los estudios para identificar el espectro completo de ARN que se unen a las proteínas RAS.

“La riqueza del proyecto TCGA” 

El equipo de Stanford utilizó datos del TCGA casi de la misma manera que otros investigadores, aunque el enfoque del estudio sobre pequeños RNAs que pueden desempeñar un papel en la regulación de genes no era típico, observó Jean-Claude Zenklusen, del NCI’s Center for Cancer Genomics y director del TCGA.

“Sabemos que los datos de TCGA tienen montones de información sobre las regiones reguladoras del genoma que no hemos explorado”, dijo el Dr. Zenklusen. “Es genial ver que la comunidad está usando los datos, ya que la intención del programa es ser un recurso para que todos lo exploten. Este es otro ejemplo de la gran riqueza del proyecto TCGA”.

Artículo original en inglés: http://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/rna-tumor-suppressors#.Vm_uONoOcDQ.twitter

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

 

 

Comportamiento de una proteína podría ayudar a controlar el cáncer

(13/8/15) – En simples palabras, el cáncer es causado por una mutación en los genes dentro de la célula, lo que conduce a un crecimiento celular anormal. Descubrir qué causa esta mutación genética ha sido el santo grial de la medicina durante décadas. Investigadores del Texas A&M Health Science Center Institute of Biosciences and Technology (Instituto de Biociencias y Tecnología del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas), los doctores Fen Wang y Wallace McKeehan, creen haber encontrado una de las razones de por qué los genes mutan, y todo se relaciona con cómo las células madre se comunican entre sí.

“FGF es verdaderamente la Cenicienta de la investigación del cáncer. Durante décadas ha sido pasada por alto por las grandes empresas farmacéuticas, ya que su papel en las células es muy complejo. Ahora que estamos empezando a entenderla, todo el mundo se apresura a prestarle atención a la nueva estrella”, dijo Wang, director del Texas A&M Center for Cancer and Stem Cell Biology (Centro para el Cáncer y la Biología en Células Madre de la Universidad de Texas).

La teoría de las células madre del cáncer

La investigación del dúo, con el apoyo de los National Institutes of Health and Cancer Prevention (Institutos Nacionales de Salud y Prevención del Cáncer) y del Research Institute of Texas (Instituto de Investigación de Texas), también sustenta una teoría existente de que el cáncer es una enfermedad de las células madre. Múltiples estudios han demostrado que, incluso dentro de la misma lesión, no todas las células cancerosas son lo mismo. Los investigadores también a menudo se encuentran con las células madre cancerosas dentro de una lesión, y muchos creen que estas células son la clave para prevenir la iniciación del cáncer y la recaída.

Las células madre poseen varios diferentes roles en el desarrollo humano. Muchos estadounidenses están familiarizados con las células madre embrionarias, que pueden convertirse en cualquier célula u órgano en el cuerpo; sin embargo, cada órgano en el cuerpo también contiene células madre no embrionarias, que son específicas para ese órgano. Estas células madre específicas de órganos controlan la reproducción y el crecimiento del órgano a través de la reposición de las células dañadas o envejecidas, así como de la regeneración de los tejidos.

Los investigadores ahora creen que las células madre cancerosas pueden desencadenar la reproducción y crecimiento de las células dentro de un cáncer. Estas células madre cancerosas que acechan en el cáncer, bajo el radar de los fármacos contra el cáncer que se dirigen a la proliferación celular, pueden ser la base de la recaída después de la cirugía primaria del tumor o de otros tratamientos contra el cáncer. Por otra parte, y sin el cáncer, las células madre no pueden hacer metástasis o propagarse.

Algunos casos de cáncer de mama y de próstata han alimentado la teoría de las células madre del cáncer. A menudo, años después de que el órgano o las lesiones cancerosas se eliminan y el paciente es declarado libre de cáncer, el cáncer de mama o de próstata puede volver en otros órganos, lo que indica que el cáncer había hecho metástasis antes de que se detectara inicialmente. Las células madre cancerosas pueden ser la razón para esto.

El papel de FGF en la comunicación celular normal

Casi todas las células del cuerpo expresan la proteína FGF, pero hay veintidós tipos diferentes de ella, por lo que los investigadores han tenido problemas para entender su papel en la comunicación celular. Hasta hace poco tiempo, ha sido un misterio el cómo se envían a uno de los veintidós tipos diferentes de FGF por expresores celulares y son acogidos por los receptores celulares.

En sus estudios publicados en julio, el equipo trazó el ciclo de vida de varias generaciones de células para observar las vías normales de FGF y lo que sucede cuando se produce una falla de comunicación.

“Esta investigación es fundamental para establecer la forma en que FGF normalmente se comunicaba en las células”, dijo Wang. “Antes de que podamos saber lo que es anormal, primero debemos establecer lo que es normal. Es particularmente importante entender cómo funciona FGF en las células normales y en las células madre cancerosas”, agregó.

El papel de FGF dentro de las células madre cancerosas

Investigaciones recientes han demostrado que el FGF parece jugar un papel importante en el cáncer de mama y en el cáncer de próstata, por lo que la dupla decidió centrarse en el papel de la proteína.

Wang y McKeehan descubrieron las vías específicas que el FGF utiliza para activar las células madre o para mantenerlas en estado latente. Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para futuras terapias contra el cáncer.

“Si conseguimos entender cómo mantener estas células latentes, esto significaría que si bien es posible que tengamos que vivir con la presencia de las células madre del cáncer, podremos evitar que hagan que el cáncer regrese”, señaló Wang. “Eso es lo que estamos tratando de entender. Ese es el futuro de la terapia del cáncer”, agregó.

Los investigadores comparan una falta de comunicación entre las células FGF a un juego de “teléfono”. En este juego, la falta de comunicación FGF activa las células madre latentes en un órgano, y procede a provocar la falta de comunicación con otras células del mismo sistema, lo que permite que las células madre cancerosas se reproduzcan y extiendan, impactando sobre otros sistemas en el cuerpo.

Si bien la investigación de Wang y McKeehan es específica de las células madre de la próstata y del cáncer de próstata, podría tener implicaciones para el cáncer también en otros órganos. “Las terapias actuales contra el cáncer, como la quimioterapia y la radiación, poseen como único blanco a la proliferación de las células cancerosas”, explicó Wang. “Si podemos controlar cómo las células madre cancerosas permanecen latentes y cómo se activan, podremos curar el cáncer. La investigación se encuentra todavía en las primeras etapas, pero tenemos esperanzas”, concluyó.

Fuente: Universidad de Texas A&M

Artículo original en inglés: http://www.news-medical.net/news/20150813/FGF-protein-may-play-key-role-in-breast-and-prostate-cancer-shows-research.aspx

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS