Entrevista a Mariano Socolovsky, neurocirujano

¿Cuál es su opinión respecto del bevacizumab y otras drogas para tratar la NF2?

Es una droga que genera cierta controversia…

 

(Para leer la entrevista completa, haz clic en el siguiente enlace: http://www.amandos.org/entrevistas/mariano-socolovsky-neurocirujano.html)

 

Entrevista a Derald Brackmann, otoneurocirujano (House Ear Clinic)

¿Cuándo es el mejor momento para considerar la colocación de un implante?

El ABI se coloca al momento de la extracción del tumor en el nervio auditivo, existen casos extraños en los que puede colocarse sin que se quite el tumor, pero nosotros recomendamos que se realice en conjunto con la cirugía de extracción del tumor, incluso si aún hay audición en el otro lado. Esto le da oportunidad al paciente de usar el implante mientras aún tiene audición en el otro oído.

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Entrevista a Gareth Evans, científico especialista en NF2

¿Cuál es la importancia de un estudio genético de un paciente con NF2? Las manifestaciones clínicas, ¿pueden variar si la NF2 se produce por herencia genética o por mutación espontánea?
Sí. Los estudios genéticos pueden dar una guía eficaz de la gravedad del caso. También permiten evaluar a la progenie. Confirmar si hay mosaicismo permite saber que los riesgos de la descendencia están muy por debajo del 50%.

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http://www.amandos.org/entrevistas/gareth-evans-cientifico.html)

Entrevista al doctor Ignacio Blanco. Investigador NF2. Barcelona.

“Los estudios de investigación son como pequeños granos de arena, todos juntos permiten cambiarlo todo”

Además de ser un reconocido profesional, el Dr. Ignacio Blanco es un referente para los afectados de NF2, porque su trabajo ubica a los pacientes en el centro y no pierde de vista la complejidad que el avance de la enfermedad acarrea en sus vidas. Es el coordinador del Programa de Asesoramiento y Genética Clínica del Hospital Germans Trias i Pujol, de Barcelona, y fue uno de los organizadores del 16.º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, que se realizó en septiembre del año pasado en esa misma ciudad.

¿Cómo surge su interés en la NF2?
En 1998 me incorporé al Instituto Catalán de Oncología para desarrollar un proyecto de Consejo Genético en Cáncer. Nuestra función era atender, valorar y asesorar a pacientes y familias con sospecha de predisposición a desarrollar tumores. El gran número de las consultas tenían que ver con familias con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer de mama o de colon. Con posterioridad, se incorporó a nuestro grupo la Dra. Conxi Lázaro para dirigir el laboratorio de diagnóstico molecular. Ella tenía una larga experiencia en la investigación en NF1 y fue quien me introdujo en el mundo de la NF. En el año 2009, abrimos una consulta de Consejo Genético en el ICO Badalona-Hospital Germans Trias i Pujol. En este hospital, coincidimos con el Dr. Francisco Roca-Ribas, otorrinolaringólogo, quien estaba muy interesado en la NF. Fue entonces cuando decidimos unir esfuerzos y crear una Unidad Multidisciplinaria para la atención de pacientes con NF2. En todos estos años, la ilusión de todos mis compañeros por mejorar la calidad de vida de los pacientes con NF2 y, sobre todo, las experiencias de los pacientes y sus familias han hecho que cada día aumente mi interés por esta enfermedad.

Muchos afectados de NF2 se preguntan qué posibilidades hay de que sus hijos hereden la enfermedad, ¿podemos hablar de un 50% de probabilidad de transmitirla en todos los casos?
La NF2 es una enfermedad hereditaria que sigue un patrón denominado “autosómico dominante”. Esto quiere decir que es una enfermedad que puede transmitirse a la descendencia, que pueden heredarla tanto los varones como las mujeres (autosómico) y que cada uno de los hijos tiene un 50% de posibilidades de heredarla. En ocasiones, cuando el paciente afectado presenta una NF2 segmentaria o en mosaico, las posibilidades de transmitir la enfermedad pueden ser diferentes.

¿Cómo puede ayudar el consejo genético a las familias con NF2? ¿Cuál es el proceso hasta llegar al consejo genético?
Es importante que desde un principio diferenciemos entre “consejo genético” y “estudio genético”. El consejo genético es el proceso de comunicación a través del cual uno o más profesionales correctamente formados atienden las necesidades de los pacientes en relación con la posibilidad de padecer o transmitir una determinada enfermedad. Durante este proceso de consejo genético, se evalúa el riesgo del paciente, se ofrece información sobre la enfermedad, sus manifestaciones, su pronóstico y las medidas que podrían llevarse a cabo para modificar la historia natural de la enfermedad (prevención y tratamiento). También se evalúa tanto el impacto emocional como el social, es decir, se valoran las necesidades psicosociales del paciente y su familia. En ocasiones, para poder determinar con mayor precisión el riesgo del paciente o sus familiares, se indica la realización de un estudio genético. En el caso de la NF2, el estudio genético permite confirmar la enfermedad y también permite estudiar al resto de los familiares en situación de riesgo, por ejemplo, hijos, para identificar quién ha heredado la enfermedad y quién no, de forma que los que no han heredado la enfermedad no deberán continuar haciéndose pruebas de cribado.

Actualmente forma parte de la primera unidad multidisciplinar de NF2 en España. ¿Puede contarnos en qué consiste esta unidad?
En el año 2010, creamos la Unidad para la Atención Integral de la Neurofibromatosis tipo 2 en el campus Can Ruti. Esta Unidad estaba formada por profesionales del Hospital Germans Trias i Pujol, el Instituto Catalán de Oncología (ICO) y el Instituto de Medicina Preventiva y Predictiva del Cáncer (IMPPC). La filosofía de esta Unidad era situar al paciente con NF2 en el centro de la atención. El paciente, cuando acude a la Unidad, es atendido por todo un equipo de profesionales (otorrinos, neurocirujanos, neurólogos, dermatólogos, genetistas, etc.) que además toman las decisiones de manejo de forma consensuada. De esta forma, se intenta evitar el peregrinaje de los pacientes por múltiples consultas de especialistas y se garantiza una valoración integral de cada caso. Como una evolución lógica de esta Unidad, solicitamos al Ministerio de Sanidad el reconocimiento como Centro de Referencia. Recientemente hemos sido acreditados y designados como Centro de Referencia para la atención de las facomatosis (neurofibromatosis tipo 1 y 2, schwannomatosis familiar, enfermedad de Von Hippel-Lindau y esclerosis tuberosa). Es un reto muy importante para nosotros como profesionales, pero estamos convencidos de que es la mejor forma de atender a pacientes con patologías minoritarias complejas como es la NF2.

A quienes integramos AMANDOS nos encantaría que hubiera una unidad así en cada país, ¿qué recursos se necesitan para llevarlas adelante?
En primer lugar, se necesitan recursos humanos, profesionales interesados e implicados en la atención de pacientes con determinadas patologías minoritarias como la NF2. Una vez que se dispone de los profesionales motivados y desean trabajar en equipo, compartiendo decisiones terapéuticas y discutiendo todos los casos, serán necesarios recursos materiales, como espacio físico y equipamientos. Como podréis comprobar, lo más importante es una clara decisión por aportar la mejor atención a los pacientes, una disposición para aprender cada día y una apuesta clara por el trabajo en equipo poniendo al paciente y su familia como centro de la atención. En Europa se está dando un nuevo paso para adelante y se propone la creación de redes de centros de expertos con la intención de compartir recursos y conocimientos. Los Centros de Referencia Nacionales serán elementos clave de estas redes de expertos. Desde mi punto de vista, sería idóneo poder crear también redes de expertos iberoamericanos. Los avances en las tecnologías de la información y de la comunicación nos permiten evitar desplazamientos de los pacientes. Es posible realizar visitas a distancia, revisar imágenes radiológicas y compartir la toma de decisiones. Tenemos que realizar una apuesta clara por este tipo de centros.

En su laboratorio lograron revertir, in vitro, la funcionalidad de la proteína que sintetiza el gen NF2 en el caso de una mutación específica que identificaron. ¿Cómo ha evolucionado ese estudio? ¿Han hecho algún ensayo clínico?
Nuestro Centro de Referencia cuenta con un importante equipo de investigadores básicos, liderados por el Dr. Eduard Serra y la Dra. Conxi Lázaro. Los objetivos principales de nuestro grupo de investigación son profundizar en el conocimiento de las bases moleculares de las NF, analizar los factores que influyen en la variabilidad fenotípica (por qué diferentes pacientes presentan diferentes manifestaciones y a diferentes momentos) y conocer el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas. En este último punto, tuvimos la suerte de identificar una mutación poco frecuente en pacientes con NF2, lo que nosotros llamamos una deep intronic mutation, que nos permitió ensayar una aproximación de terapia génica. Pudimos demostrar en el laboratorio que es posible “revertir” el efecto de esta mutación. Estos hallazgos de laboratorio son siempre muy difíciles de llevar a la clínica. En concreto, este tipo de mutaciones son muy infrecuentes en pacientes con NF2, por lo que no podemos llevar a cabo un ensayo clínico. Sin embargo, como dimos a conocer nuestros resultados, si en alguna ocasión se identificase un paciente con este tipo de mutaciones, sí podríamos plantearnos utilizar esta aproximación terapéutica. Hemos de tener en cuenta que los estudios de investigación son como pequeños granos de arena, que uno por sí solo puede no cambiar nada, pero todos juntos permiten cambiarlo todo. Es fundamental continuar invirtiendo en investigación para conocer mejor la enfermedad y, ojalá, llegue a un día en que podamos curarla o, por lo menos, cambiar de forma sustancial su historia natural.

¿Hay ahora mismo en su laboratorio alguna línea de investigación sobre NF2? Si es así, ¿de qué se trata?
Tenemos varias líneas abiertas. Una de ellas pretende mejorar los estudios genéticos en la NF2. Otra línea intenta desarrollar modelos experimentales de NF2 en el laboratorio. Si podemos disponer de modelos celulares o animales que reproduzcan las manifestaciones de la enfermedad, seremos capaces de evaluar nuevos tratamientos. Otra línea intenta establecer correlaciones fenotipo-genotipo. Es decir, poder conocer mejor qué manifestaciones desarrollará cada paciente. Podríamos evaluar mejor el pronóstico de cada paciente y aplicar de forma más eficiente los tratamientos. También tenemos abierta una línea de investigación clínica para evaluar el impacto emocional y en la calidad de vida de la NF. En estos estudios, incluimos no solo a los pacientes, sino también a sus familiares, elementos clave en la vida de los pacientes.

Recientemente se ha publicado un estudio en el que se concluye que el artesunato puede reducir schwannomas, ¿qué opinión le merece?
Son muchos los grupos que están intentando evaluar nuevas aproximaciones terapéuticas en la NF2. La no existencia todavía de un tratamiento eficaz no quiere decir que no se estén evaluando muchas sustancias. Un ejemplo lo tenemos con el artesunato, una droga utilizada para el tratamiento de la malaria. Este fármaco ha demostrado en el laboratorio que induce a la apoptosis de las células de los schwannomas, es decir, al suicidio de estas células. Es un avance muy importante realizado en el laboratorio. Ahora es importante probarlo en animales, bien con el fármaco solo o asociándolo a otros que favorezcan también la apoptosis de las células. Son avances importantes, pero tenemos que saber esperar a que puedan ser utilizados en la clínica. Sé que esto es fácil de decir por alguien que no padece la enfermedad, pero es muy importante no crear falsas expectativas. Tenemos que insistir en la investigación. Yo estoy seguro de que conseguiremos mejorar el tratamiento de la NF2.

A nosotros nos llamó la atención el estudio del artesunato porque es un componente cuya seguridad está comprobada: se usa para tratar la malaria, está disponible a un precio bajo y hasta puede comprarse sin receta médica. ¿Cree que hoy en día el artesunato reúne las condiciones para ser probado en un ensayo clínico en personas?
Si bien los resultados aportados son muy atractivos, considero que todavía son prematuros para proponer un ensayo clínico, y más con una combinación de drogas. Los resultados deben ser contrastados en otros modelos, conocer su efecto in vivo, conocer las dosis necesarias, etc. Nuevamente, son resultados muy esperanzadores, que nos obligan a seguir profundizando en sus efectos, pero también hemos de ser cautos.

El propóleo Bio30, comercializado por Manuka Tree, fue utilizado por el profesor Maruta en sus estudios. Hay una gran controversia entre los pacientes sobre este producto y nos gustaría aclarar a los afectados si sirve como tratamiento o no. ¿Nos ayuda a clarificar?
Es una pregunta muy interesante. Es cierto que el propóleo ha demostrado ciertos efectos in vitro, es decir, en el laboratorio, en ensayos con células. Sin embargo, no existen suficientes datos que demuestren su eficacia y, más importante aun, su seguridad en modelos animales y, menos aun, en humanos. Es fundamental demostrar la eficacia de cualquier nuevo tratamiento. Es por ello que, tal y como comentaba antes, es fundamental disponer de modelos experimentales para demostrar la eficacia de nuevos tratamientos antes de proponer ensayos clínicos.

El enfoque tradicional consistía en la realización de implantes auditivos de tronco cerebral luego de la extirpación de los schwannomas vestibulares. Hemos leído que los implantes cocleares después de este tipo de cirugías permiten que la rehabilitación auditiva sea mejor. ¿Puede explicarnos de qué depende que se opte por una u otra alternativa?
La situación idónea es poder colocar un implante coclear. Estos implantes permiten mantener una audición aceptable. Los resultados de audición de los implantes de tronco son escasos y su utilidad es, principalmente, de soporte a la rehabilitación. Para poder colocar un implante coclear, es necesario que el nervio coclear esté intacto. En la cirugía de los schwannomas vestibulares, no siempre es posible preservar el nervio coclear, por lo que no siempre es posible colocar un implante coclear. No quiero dejar de comentar que se está progresando mucho en el desarrollo de implantes más eficientes, tanto cocleares como de tronco.

¿Se está estudiando la manera de que los nervios que han sido dañados en las cirugías de extracción tumoral puedan recuperar su función?
Sí, los avances en células madre están generando grandes expectativas. El área de regeneración nerviosa está evolucionando a gran velocidad. Nuevamente, a pesar de ello, hemos de ser cautos, podremos regenerar un nervio, pero la enfermedad estará allí, ¿será suficiente?

Si está comprobado el efecto del bevacizumab en la reducción de schwannomas vestibulares y en la mejora de la audición, ¿de qué depende que se lo prescriba a todos los pacientes con NF2?
Ya se ha demostrado la utilidad del tratamiento con bevacizumab, pero en unas indicaciones muy concretas. En estos momentos, un paciente que cumpla con esos criterios debería recibir el tratamiento. Yo recomiendo a todos los pacientes que hablen con sus médicos y valoren la conveniencia o no de recibir el tratamiento con bevacizumab, teniendo muy en cuenta que este tratamiento no elimina los schwannomas.

¿Cómo cree que las asociaciones de pacientes podemos ayudar a encontrar un tratamiento para la NF2?
Continuando con las acciones que llevan a cabo. Impulsando la investigación, dando a conocer la enfermedad, ayudando a los pacientes y familiares a adaptarse mejor a la enfermedad, cubriendo las necesidades que el sistema sanitario no llega a cubrir, etc. Las asociaciones de pacientes son fundamentales. Yo, lo único que me atrevería a recomendar, sería que actuaran conjuntamente, que aunaran esfuerzos.

¿Qué resultados podemos esperar de las investigaciones sobre tratamientos que están en curso a corto plazo?
Yo soy muy optimista con los resultados de los esfuerzos de todos los investigadores actuales y de los futuros. Preguntabas “a corto plazo”, y esto ya es más difícil de contestar, porque los tiempos para los investigadores y para los pacientes son muy diferentes. Se están realizando grandes avances en el conocimiento sobre la NF2 y sobre el manejo de los pacientes. Sin embargo, para los pacientes esto siempre será insuficiente, puesto que, de momento, no somos capaces de curar la enfermedad ni de eliminar las consecuencias que ya haya provocado. Estoy convencido de que con los esfuerzos de todos, investigadores, pacientes y familiares, avanzaremos y mejoraremos la calidad de vida de los pacientes.

Preguntas de los afectados:

¿Qué opina de los tratamientos de radiocirugía, incluido el gamma knife? ¿Qué porcentaje hay de que lo irradiado se vuelva maligno? ¿Se puede evitar ese paso de benigno a maligno de algún modo después de los tratamientos? (Montse, España)
La radiocirugía tiene sus indicaciones. Es importante valorar cada caso en concreto, evaluando los beneficios y riesgos de cada una de las estrategias terapéuticas que puedan aplicarse. La malignización de un schwannoma vestibular es algo tremendamente infrecuente. En los pocos casos que se han descrito, existía un antecedente de irradiación, pero es importante recordar que la gran mayoría de los schwannomas irradiados no se han malignizado. En estos momentos, no disponemos de métodos para predecir qué tumores pueden malignizarse, pero es fundamental volver a recordar que se trata de algo muy infrecuente, tanto, que está indicado realizar exploraciones, por si acaso.

Al operar y sacar los tumores, ¿pueden volver a salir en el mismo lugar del que se extrajeron? (Grace, Chile)
La recidiva, es decir, que vuelvan a salir en el mismo lugar, es posible. Existe gran debate sobre si esto es debido a que no se ha extirpado completamente o bien a que la enfermedad está presente en todas las células. Lo que sabemos es que cuando la resección del tumor es completa, el riesgo de recidiva es menor. Un problema es que en ocasiones no puede realizarse la exéresis completa del tumor, pues esto provocaría muchas lesiones o efectos secundarios.

¿Cuáles son las circunstancias que provocan mortalidad en la NF2? (Ana, Argentina)
La NF2 es una enfermedad sistémica en la que los schwannomas u otros tumores, generalmente de estirpe nerviosa, pueden aparecer en diferentes partes del organismo. En ocasiones, estos tumores surgen en áreas vitales y la imposibilidad de eliminarlos puede llevar al fallecimiento del paciente.

Tengo varias compañeras en las que coinciden la NF1 o NF2 con cánceres en distintas zonas, ¿tienen algún tipo de relación estas dos enfermedades o, simplemente, es una desgraciada coincidencia? (María Jesús, España)
Sí que es posible. Está demostrado que los pacientes con NF tienen un riesgo superior al resto de la población general de padecer cáncer. Es por ello que, en ocasiones, indicamos un seguimiento específico.

¿Pueden darse la NF1 y la NF2 al mismo tiempo? (María, Argentina)
La coincidencia de la NF1 y NF2 en un mismo paciente es altamente improbable. No podemos decir que no, pero es muy improbable.

¿Influyen los métodos anticonceptivos basados en hormonas en el desarrollo de la NF2? (Ana, Argentina)
No existen estudios que demuestren una contraindicación en el uso de anticonceptivos en la NF2. En ocasiones, por prudencia, se ha recomendado que los pacientes con NF2 no tomen fármacos, o limiten su uso, incluyendo también los anticonceptivos. Es importante recordar, además, que la dosis de hormonas en los anticonceptivos actuales es muy baja.

¿Los tumores te los sacan cuando te empiezan a molestar? ¿Ese es el tratamiento, sacarlos en el momento exacto si es que se puede? ¿Cuándo se considera que es el momento adecuado para operar un tumor? (Pamela, Chile)
Dado que el tratamiento de los schwannomas no está exento de complicaciones, por ejemplo, la pérdida de audición o la parálisis facial, es importante evaluar el momento más adecuado para realizar el tratamiento. No existe una regla fija aplicable a todos los pacientes. Cada paciente es diferente y será necesario evaluar los riesgos y beneficios en cada paciente y en cada momento.

¿Habría alguna posibilidad de un trasplante de nervio auditivo tras extirpar el neurinoma o tras irradiarlo, para recuperar la audición, o nada de nada? (Montse, España)
El trasplante de nervios en estos momentos no ha demostrado una utilidad. Tenemos muchas esperanzas en la posibilidad de la regeneración de nervios a partir de células madre.

¿Es posible vincular la NF y el aumento de complicaciones con el consumo de transgénicos? (Rodrigo, Colombia)
No, las NF son enfermedades que siempre han existido. Puede que no las conociésemos o que no les hubiésemos puesto nombre, pero existen evidencias de pacientes con neurofibromas desde hace miles de años.

¿Considera que los tumores producidos por la NF2 deben ser operados por un cirujano con experiencia en ellos? (Lluis, España)
Sin lugar a dudas. La pericia del cirujano es un factor clave en los resultados. Los profesionales sanitarios sabemos que es necesaria una curva de aprendizaje. Los Centros de Referencia, en los que se promueve el trabajo en equipo, permitirán mejorar la experiencia de los cirujanos, evitando las individualidades.

¿Por qué ocurre o qué produce la mutación espontánea de la NF2? (Ana, Argentina)
Durante el proceso de formación de los gametos, espermatozoides u óvulos, que se denomina meiosis, debe llevarse a cabo un complejo proceso de reordenamiento genético para dotar a estas células de la información genética particular para crear un nuevo ser. Este proceso es tan complejo que no es infrecuente que puedan producirse errores. Cuando uno de estos errores recae sobre el gen NF2, el nuevo ser tendrá una NF2, aunque sus progenitores no la tuviesen. Es un producto del azar.

¿Podría hablarnos de la utilización de la droga octreotide para el tratamiento de los tumores de la NF2? (Florencia, Argentina)
El octreotide es un análogo de la somatostatina, muy utilizado en el manejo de tumores endocrinos. Se ha utilizado en este tipo de tumores que surgen en el contexto de la NF1, por ejemplo, tumores pancreáticos. Hasta donde yo tengo noticias, no ha sido utilizado para el tratamiento de los tumores habituales que surgen en la NF2.

Entrevista realizada por Lluis Martínez para AMANDOS. 4-2-15

Entrevista a Dominique Lallemand, científico del Instituto Curie de París

“Los científicos trabajamos para los pacientes”

(Por Florencia Sarratea para AMANDOS)

A Dominique Lallemand lo conocimos a través de Twitter. En nuestra búsqueda de personalidades del mundo de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), hallamos a este científico francés que accedió a ser entrevistado por escrito y, con sus respuestas, clarifica y desarrolla los procesos de una inquietud persistente entre los afectados: la de cómo se lleva adelante la investigación para llegar a un tratamiento.

¿Cuánto tiempo hace que te dedicas al estudio de la NF2?

Empecé a trabajar en la NF2 en 1999, en Boston (Estados Unidos), como estudiante posdoctoral en el laboratorio de Andrea McClatchey. El gen había sido identificado cinco años atrás y no se sabía casi nada sobre la función de merlín (N. de E.: la NF2 se origina por la anomalía de un gen del cromosoma 22. Este gen codifica para la proteína merlín, también llamada merlina o schwannomina, cuyo déficit impide que ejerza su rol como supresora de tumores). Los modelos animales acababan de generarse y confirmamos que la pérdida de esta función en los ratones llevaba al desarrollo de tumores. Ese fue un paso importante, porque demostró que podíamos usar esos ratones para estudiar la NF2. No sabíamos entonces cuál era la función de merlín en las células en general y en las células schwann en particular. Merlín era un supresor tumoral no convencional porque se trataba de una enzima. Estaba más cerca de las proteínas estructurales. Progresivamente, usando modelos celulares, empezamos a comprender el papel de merlín en las células. Avances importantes vinieron de laboratorios que trabajaban en la NF2 en drosophila (moscas), y pudimos confirmarlos y extenderlos a nuestros modelos de mamíferos, células y ratones.

Entonces, ¿cuál es tu opinión acerca de los modelos de ratones para estudiar schwannomas humanos?

Los modelos de ratones son una herramienta fantástica para estudiar la enfermedad. Estos modelos son esenciales para comprender cómo y por qué el tumor se desarrolla, y son la fuente de herramientas cruciales (como las células schwann que usamos en cultivo) para la investigación. Sin embargo, creo que estos modelos no son ideales para probar los fármacos y plantean algunos problemas, en mi opinión. Estos modelos de ratones no reflejan la diversidad de la población de pacientes. Todos los ratones utilizados son genéticamente idénticos (mientras que los pacientes son extremadamente diversos), tienen la misma mutación de NF2 (mientras que los pacientes tienen muy diferentes mutaciones que conducen a la diferente gravedad de la enfermedad) y siempre desarrollan los mismos tumores y la misma enfermedad. En cierto sentido, los modelos de ratones representan a un solo paciente. No pueden utilizarse para evaluar si un tratamiento es bueno o malo. Son poco probables como modelos predictivos. Un tratamiento eficaz en un modelo de ratón podría ser ineficaz en la mayoría de los pacientes. Peor aun, ¿qué pasa si un candidato a fármaco no funciona en ratones? ¿Debería abandonarse? ¿Estamos seguros de que no sería eficaz en una población de pacientes no representada adecuadamente en nuestros modelos de ratones? Es extremadamente difícil generar modelos suficientes para reflejar la heterogeneidad de los pacientes. Se necesitarían mucho tiempo y recursos, probablemente, demasiados. Debemos desarrollar otro tipo de modelos para probar los fármacos, tales como modelos de xenoinjertos, que consisten en la implantación de porciones de tumores humanos en ratones. Esta es la estrategia seguida en la investigación sobre el cáncer de mama, el cáncer de colon y muchos otros, y refleja la diversidad de los pacientes mucho más eficazmente, aunque tiene algunos inconvenientes. Creo que deberíamos tener mucho cuidado en el uso de modelos de ratones para probar fármacos. Además, esta actividad es muy cara y consume un dinero que podría ser mejor utilizado en otra área de investigación de la NF2.

¿Cómo es el trabajo de tu laboratorio?

En nuestro laboratorio nos dedicamos esencialmente a la investigación básica. Nuestro objetivo es comprender las funciones de merlín en la célula y por qué en ausencia de merlín aparece un tumor. Para ello, utilizamos modelos celulares y modelos de ratones. La idea general es que si comprendemos mejor los mecanismos de la formación de tumores, deberíamos ser capaces de identificar dianas terapéuticas (N. de E.: moléculas que permiten determinar la respuesta a los fármacos). Esta es una estrategia, relativamente, a largo plazo. Se necesita tiempo para realizar estos estudios y no siempre hay un fármaco contra la diana que identificamos. También tenemos una segunda estrategia, mucho más directa. Recopilamos los tumores de los pacientes, en colaboración con los médicos (especialmente, mis colegas Michel Kalamarides, neurocirujano, y Anne Couvelard, anatomopatóloga, ambos en París). Esencialmente, recopilamos schwannomas (N. de E.: tumor que se desarrolla en las células de schwann), pero también meningiomas (N. de E.: tumor que se presenta a nivel intracraneal y raquídeo). Los comparamos con los tejidos normales para identificar la disfunción molecular en los tumores. Esta es una forma más directa de identificar dianas terapéuticas. También es una estrategia más a corto plazo, porque tratamos de centrarnos en dianas para las cuales ya existen medicamentos que podrían ser utilizados en un futuro próximo. Estos estudios, además, proporcionan informaciones importantes que pueden conducir al desarrollo de proyectos de ciencia básica. Así, la ciencia básica y la ciencia aplicada realmente se enriquecen mutuamente. Nuestra última publicación en la revista Neuro-Oncology es un ejemplo de esta estrategia. Algunos de los resultados y un enlace a la publicación están disponibles en mi cuenta de Twitter (N. de E.: @Domlallnf2). Por último, también tratamos de identificar compuestos que podrían ser activos contra algunas de las dianas terapéuticas que hemos identificado. Este trabajo puede conducir al desarrollo de nuevos fármacos para pacientes, aunque es un proceso largo. En un plazo mas corto, estos compuestos pueden ser utilizados para la investigación fundamental en NF2.

¿Puedes hablarnos de tu presentación en el 16.º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, que se realizó en Barcelona?

La reunión de Barcelona fue una experiencia muy interesante y agradable. La calidad de los seminarios fue muy buena. Por supuesto, me hubiera gustado que hubiera más seminarios sobre NF2. La reunión fue buena y espero que fuera anunciada ampliamente para que nuestros colegas del otro continente se unieran. Necesitamos tener una reunión sobre NF fuerte en Europa, tan fuerte como en Estados Unidos, porque la investigación que se realiza en Europa es igual de buena y necesitamos desarrollar las interacciones y colaboraciones. Personalmente, creo que la interacción con los pacientes es esencial para un científico que trabaja en una enfermedad. La interacción entre científicos y médicos es también esencial. Espero que las futuras reuniones sobre NF incluyan sesiones donde puedan encontrarse científicos y grupos de pacientes, así como científicos y médicos. Es tan importante que los pacientes entiendan lo que hacemos, como que los científicos conozcamos a las personas para las que trabajamos (los pacientes). El uso de redes sociales, como Twitter o Facebook, es una solución, pero actualmente son pocos los científicos que las utilizan. Además, son cruciales las reuniones con los médicos para comprender mejor la enfermedad en su conjunto, ya que nos ayudará a hacernos preguntas científicas más relevantes.

¿Cuál es tu opinión sobre Synodos, el consorcio de investigación sobre NF2 impulsado por la Children´s Tumor Foundation?

Creo que Synodos es una buena iniciativa para estructurar la investigación de la NF2. Varios grupos serán financiados gracias a ello, lo que es esencial. Sin embargo, Synodos, no reúne a todos los grupos que trabajan en NF2. Varios laboratorios que están fuertemente implicados en la investigación sobre NF2 no forman parte de Synodos. Entiendo que, con recursos limitados, es importante no fraccionarlos demasiado. La comunidad NF2 es pequeña y el riesgo es que se haga más pequeña aun, si los laboratorios de NF2 no reciben apoyo. En cierto sentido, necesitamos varios Synodos.

¿Qué pueden aportar los grupos de pacientes en cuanto a la investigación?

Los grupos de pacientes son importantes para la investigación. Sin duda, ayudan a estructurar la investigación de la NF2 (y NF en general). Esto se puede lograr mediante la organización de reuniones, la recaudación de fondos, el aumento de la conciencia en la opinión pública, las influencias, etc. Mi experiencia es que las reuniones con los pacientes, discutir con ellos mejora la investigación. Tengo una mejor idea de las prioridades en la investigación y me ayuda a relacionarme mejor con los médicos. Es evidente que existe una relación privilegiada entre los pacientes y los médicos, lo que es normal. Creo que es importante que los investigadores científicos se unan en una especie de menage à trois, como solemos decir. Es importante que los pacientes sepan lo que la investigación puede y no puede hacer por ellos. Pero es también importante que los científicos comprendan lo que es la NF2 desde el punto de vista de los pacientes. Así, creo que los grupos de pacientes pueden realmente ayudar en este contexto. Además, y como es lógico, la recaudación de dinero para ayudar a la investigación es también un punto importante.

En uno de tus últimos tweets, sostuviste que estudiar cómo merlín funciona en el cáncer de mama es más simple y eficaz que hacerlo en schwannomas y meningiomas. ¿Puedes detallar más esta idea?

Es probable que muchos de los procesos moleculares en los cuales merlín está implicada estén conservados entre los diferentes tejidos y células del cuerpo humano. Por supuesto, es sin duda más relevante estudiar estos procesos en células schwann o meningeales, ya que están directamente relacionadas con la NF2. Pero este tipo de células son difíciles de obtener y manipular, lo que dificulta la investigación. El campo de investigación sobre el cáncer de mama está mucho más desarrollado que el campo de investigación sobre la NF2. Por ejemplo, hay docenas de modelos celulares de cáncer de mama en contraste con solo un par de líneas celulares de schwannomas. Además, las células de mama están mucho mejor caracterizadas genéticamente y son muy diversas. Los modelos de xenoinjertos de tumores de mama son muy comunes, están muy bien caracterizados y son fáciles de manipular. Los modelos de xenoinjertos de schwannomas y meningiomas son casi inexistentes. De manera que estudiar las funciones de merlín en el contexto del cáncer de mama permite realizar análisis más fácilmente y en profundidad. Usando el cáncer de mama como modelo, hemos identificado recientemente importantes funciones de merlín en la progresión del cáncer de mama, es decir, cómo un tumor benigno se hace más agresivo. Estos mecanismos, creemos, podrían ser muy importantes para estudiar los meningiomas, porque los meningiomas también pasan de un estado benigno a uno más agresivo. Así, realizando algunas investigaciones sobre merlín en cáncer de mama, podemos aprender acerca de la NF2.

¿Cuánto dinero se necesita para financiar una investigación orientada a la búsqueda de un tratamiento o cura para la NF2?

Sin duda, una gran cantidad. La investigación es muy cara, requiere mucha gente y equipamiento, y es un proceso de larga duración. Como ejemplo, el costo de un proyecto típico de investigación desarrollado aquí en Francia, que requeriría una persona (un posdoctoral), con una duración de tres años (una duración típica), reactivos y equipamiento, puede estimarse en doscientos mil euros. Una gran parte corresponde al salario, pero también incluye otros recursos necesarios para el proyecto. Y la comunidad NF2 necesita muchos de ellos para mejorar los tratamientos, probar otros nuevos y encontrar una cura. No es fácil conseguir esta cantidad tan grande de dinero de una fuente única. Tenemos que combinar varias subvenciones para hacer proyectos viables. Me concedieron pequeñas subvenciones de la fundación francesa de NF, este dinero fue muy importante para el desarrollo del proyecto que hemos publicado recientemente, aunque no cubrió todos nuestros gastos. Es importante destacar que, en términos de financiación, lo más importante es la continuidad, para que el esfuerzo de la investigación sea permanente, y así las personas que trabajan en NF2 pueden continuar en ese campo. Me refería anteriormente a alguno de nuestros estudios sobre el cáncer de mama. Esta fue también una manera para nosotros de solicitar recursos de un campo diferente, con el fin de asegurar la continuidad de nuestra financiación.

¿Qué consideras necesario para reforzar la investigación sobre NF2?

Creo que todos los aspectos de la investigación sobre NF2 necesitan refuerzo. La comunidad NF2 es pequeña y es importante que nuevos estudiantes, posdoctorales y científicos se unan al esfuerzo. Yo diría, pero es mi opinión personal, que se necesitan nuevos modelos de tumor de la NF2 y creo que un esfuerzo en el desarrollo de modelos de xenoinjertos es importante en el futuro. También es importante generar más líneas celulares de tumores humanos. Estos modelos son muy difíciles de generar y requieren gente dedicada a su desarrollo. El campo de la NF2 requiere, sin duda, el desarrollo de bancos de tumores completos y bien caracterizados que sean accesibles a los investigadores. Esta es una necesidad absoluta y estos bancos han sido desarrollados para los principales tipos de cáncer y son cruciales para la investigación. Pero, de nuevo, hacerlo consume mucho tiempo y dinero. Por último, las iniciativas que promueven la colaboración entre grupos, especialmente aquí en Europa, son importantes y deben reforzarse.

¿Cómo ves el desarrollo de la investigación en el corto, mediano y largo plazo?

En el corto plazo, desde mi perspectiva, varios descubrimientos realizados en los últimos cinco a diez años en relación con los mecanismos de crecimiento de tumores regulados por merlín son susceptibles de ser evaluados por su potencial clínico. Más específicamente, los fármacos dirigidos contra ciertos tipos de receptores, como Her3, PDGFR, por ejemplo. Estos fármacos ya existen y pueden probarse en el corto plazo. Una nueva diana identificada hace unos años podría convertirse en un fármaco terapéutico, la vía de Hippo, que es muy interesante. Esta vía, curiosamente, también está implicada en otros tipos de cáncer (cáncer de mama, cáncer de colon, y también tumores de pulmón). En un sentido, es una buena noticia sobre la NF2, porque desarrollar nuevos fármacos contra cánceres frecuentes es probable que sea de mayor interés para las compañías farmacéuticas, y estos fármacos pueden ser beneficiosos para los pacientes de NF2. Así que creo que el campo de la investigación y desarrollo de fármacos sobre Hippo se debe seguir durante los próximos años. En el mediano plazo también, si tenemos éxito en desarrollar mejores modelos celulares, seleccionando estrategias que permitan probar miles de moléculas o explorar todo el genoma humano, se proporcionaría una gran cantidad de información sobre los mecanismos que sustentan el crecimiento del tumor y qué clase de moléculas podrían bloquearlo. Así, es probable que estudios genómicos o farmacológicos a gran escala surjan en el campo de la NF2. Este tipo de estudios, sin duda, tendrá un impacto en otro aspecto importante, que es el origen de la variabilidad de la enfermedad entre los pacientes. Por qué unos tumores crecen y otros no, por qué algunos pacientes responden al tratamiento y otros no lo hacen. El mismo tratamiento no es adecuado para todos los pacientes y es importante comprender por qué, para que los futuros tratamientos puedan adaptarse a los pacientes. El largo plazo para la investigación, por definición, es imprevisible. No puedo decir qué descubrimiento cambiará la forma en que los pacientes serán tratados en el futuro. Estos descubrimientos pueden venir de otras áreas de investigación. En relación con la investigación de células madre, las nuevas formas de administrar fármacos a nivel local para maximizar el efecto sobre los tumores, quién sabe. Pero está claro que el esfuerzo sostenido para entender mejor cómo los tumores de la NF2 se desarrollan proporcionará ideas nuevas y mejores para el tratamiento a largo plazo.

Entrevista realizada por Florencia Sarratea para AMANDOS

Traducción: Paloma Fernández Varela

 

Entrevista a la Doctora Patricia Ciavarelli del Centro Neurofibromatosis. Buenos Aires

La Dra. Patricia Ciavarelli es una médica neurocirujana de amplia experiencia en torno a la neurofibromatosis. Es miembro activo del CENEU (Centro de Neurofibromatosis), que es el único núcleo de atención de Argentina al paciente adulto con neurofibromatosis y que funciona en el Hospital de Clínicas “José de San Martin” en la ciudad de Buenos Aires desde hace ya tres años.

Durante el pasado mes de septiembre, desde el día cuatro hasta el seis, tuvo lugar en la ciudad de Barcelona, España, el 16.º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, en el cual la Dra. Ciavarelli estuvo presente en su carácter de científica y especialista en el tratamiento de esta enfermedad, y aquí nos relata su experiencia y sus impresiones, además de hacernos conocer algo sobre su historia.

Usted en el CENEU realiza un trabajo focalizado en la neurofibromatosis.

Sí, comencé estudiando pacientes con neurofibromatosis tipo 2, que es una enfermedad netamente neuroquirúrgica (por los tumores que presenta en el sistema nervioso central), y luego pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y schwannomatosis (podemos llamarla neurofibromatosis tipo 3, que resulta más fácil), dada la cantidad de pacientes que consultaron al Centro.

¿Desde cuándo comienza usted a interesarse en esta enfermedad? ¿Qué motivó tal interés? ¿Nos puede relatar algo de la historia de cómo este interés se fue desarrollando a lo largo de los años?

Me interesó siempre la cirugía de los neurinomas del acústico por la problemática que presentan y porque los profesores que tuve en el Hospital de Clínicas (1984) eran excelentes. Me refiero al Prof. Dr. Driollet Laspiur, quien me decía siempre que el que sabe operar un neurinoma del acústico puede operar cualquier otro tumor en el cerebro. Luego, tuve al Prof. Dr. Basso, quien se convirtió en un especialista en estas cirugías, introdujo en el Hospital de Clínicas nuevas tecnologías, operaba a los pacientes en posición sentada, con aspirador ultrasónico y monitoreo del facial. Redujo el tiempo de las cirugías, el porcentaje de infecciones posoperatorias y las parálisis faciales. Realmente, aprendí mucho de él, no solo lo ayudaba en el Hospital de Clínicas, también en el Otamendi, Anchorena y Guemes. Es importante recordar que siendo jefa de residentes (1989), invité al Dr. Kosack (neurofisiólogo de San Miguel), que en forma gratuita comenzó a realizar los primeros monitoreos intraoperatorios del facial. Era muy dificultoso, debíamos subir los aparatos de monitoreo por la escalera muchas veces… cuando no funcionaban los ascensores… ¡mejor no recordar!

Al 16.º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, ¿fue como oradora invitada o asistió por iniciativa propia?

Concurrí al Congreso Europeo de Neurofibromatosis, fue una experiencia increíble. Conocer a todos los médicos de los cuales leo los artículos que publican en las mejores revistas del mundo. Asistí por iniciativa personal y escuché atentamente todas las conferencias, para ver cómo podemos todos juntos tratar esta enfermedad.

Quisiera preguntarle sobre el testimonio que expuso en el Congreso: ¿de qué se trató? ¿Cuál es su opinión de la actitud de los científicos europeos? ¿Fueron receptivos a conocer la experiencia de lo que se realiza en América Latina?

Simplemente, comenté nuestra experiencia en el Centro de Neurofibromatosis con doscientos cincuenta pacientes estudiados. Los científicos del primer mundo son sencillos y receptivos, algunos me invitaron a realizar estudios en conjunto. Una médica cubana solicitó que los formatos de los formularios de las asociaciones americanas sean en español… me parece que lo consiguió. Veremos cómo se puede organizar. Me parece que en el Centro de Neurofibromatosis debemos comenzar una segunda etapa, dedicada a la investigación. Les pareció muy importante el estudio que realiza Marcela Ferrer estudiando las mutaciones genéticas en células del tumor y en sangre.

Quisiera me contara sus impresiones respecto de lo expuesto durante el Congreso por los demás científicos: ¿qué cosas llamaron más su atención? A su juicio, ¿cuál considera que es la investigación más prometedora?

Todas las investigaciones me parecieron interesantes porque nos ayudan a entender más la problemática. Ahora las más prometedoras son aquellas que analizan las respuestas de las células tumorales a distintos tipos de fármacos o rayos.

Para finalizar, quisiera nos aclarase a qué se debió el comentario que usted escribió en el pie de foto de su álbum personal del viaje a Barcelona, en el que dice que en dos o tres años la neurofibromatosis tendría tratamiento…

Los mismos científicos y entidades que nuclean distintas asociaciones y laboratorios dijeron que en dos o tres años la enfermedad tendrá tratamiento, de acuerdo al ritmo que llevan las investigaciones y al dinero destinado para tal fin.

Nuestro mayor agradecimiento a la Dra. Ciavarelli por su buena predisposición al realizar la entrevista y por el excelente trabajo que desempeña a diario.

Entrevista realizada por Ana Varco