Dos pequeñas moléculas de ARN, a menudo ausentes de las células cancerígenas, podrían suprimir tumores

(14/12/15) – Los investigadores han descubierto un vínculo inesperado entre dos pequeñas moléculas de ARN que con frecuencia faltan en las células cancerosas y la familia de genes RAS, que comúnmente mutan en cáncer.

Las moléculas pequeñas de ARN -ARN pequeño nucleolar o snoRNA- pueden ayudar a suprimir tumores mediante la inhibición de las actividades que promueven el cáncer en proteínas RAS, según los investigadores. En ausencia de estas snoRNAs, las proteínas RAS pueden llegar a ser «hiperactivas», al producir señales continuas que promueven el crecimiento celular.

Paul Khavari, doctor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, y sus colegas reportaron los hallazgos sobre snoRNAs y RAS en la revista científica NatureGenetics el 23 de noviembre.

Aproximadamente un tercio de todos los cánceres implican formas mutantes de proteínas RAS. Comprender más sobre lo que regula estas proteínas mutantes podría conducir a nuevas estrategias para tratar o incluso prevenir estos tipos de cáncer.

Prueba del rol de snoRNAs en el cáncer 

Los investigadores han sabido desde hace tiempo que las snoRNAs regulan las actividades celulares básicas, pero la evidencia reciente ha sugerido que también pueden jugar un papel en el cáncer. Para explorar esta idea, el coautor del estudio, el Dr. Zurab Siprashvili, y sus colegas analizaron los datos de más de cinco mil participantes en The Cancer Genome Atlas (TCGA) -Atlas del Genoma del Cáncer-, que reúne veintiún tipos de cáncer.

Los investigadores compararon las snoRNAs en el tumor y genomas normales de cada participante. Este análisis reveló que dos snoRNAs, llamadas SNORD50A y SNORD50B, faltaban en al menos el 10% de doce de los veintiún tipos de cáncer probados, incluyendo de piel, ovario, hígado, pulmón y mama.

Además, los pacientes cuyos tumores carecen de estos ARN tienden a tener peores resultados que los pacientes cuyos tumores los tenían.

Otras snoRNAs, normalmente, actúan mediante la unión a proteínas. Para entender cómo la ausencia de SNORD50A y SNORD50B podría estar afectando a las células cancerígenas, los investigadores buscaron luego proteínas de cáncer que se unen a estas snoRNAs. El análisis mostró que las moléculas de ARN se pueden unir a la proteína KRAS y suprimir las actividades que promueven el cáncer de la proteína KRAS mutante.

Esta idea fue apoyada por experimentos adicionales que muestran que las células del melanoma y el cáncer de pulmón humano en las que faltaban SNORD50A y SNORD50B se dividen más rápidamente que las células similares que sí las tenían. 

Identificación de mecanismos de supresión tumoral 

A continuación, los investigadores llevaron a cabo experimentos para aprender cómo estas dos snoRNAs podrían suprimir la actividad de RAS. Encontraron que cuando SNORD50A y SNORD50B se unen a KRAS, esto inhibe la capacidad de la proteína de ser modificada por una enzima llamada farnesiltransferasa. La modificación de las proteínas RAS por esta enzima es necesaria para que tengan plena actividad.

Sobre la base de sus experimentos, los investigadores concluyeron que SNORD50A y SNORD50B son necesarias para que KRAS pueda responder adecuadamente a las señales externas. Así que cuando estas snoRNAs faltan, KRAS puede llegar a ser hiperactivo.

«El descubrimiento de que RAS es una proteína de unión al ARN y que RAS vinculado al  ARN puede regular la función de las proteínas RAS abre el camino para estudios dirigidos a explotar esta observación terapéuticamente», dijo el Dr. Khavari. Advirtió, sin embargo, el gran trabajo que resta por hacer para que esto suceda, incluyendo un análisis de la estructura tridimensional de estas interacciones, así como los estudios para identificar el espectro completo de ARN que se unen a las proteínas RAS.

«La riqueza del proyecto TCGA» 

El equipo de Stanford utilizó datos del TCGA casi de la misma manera que otros investigadores, aunque el enfoque del estudio sobre pequeños RNAs que pueden desempeñar un papel en la regulación de genes no era típico, observó Jean-Claude Zenklusen, del NCI’s Center for Cancer Genomics y director del TCGA.

«Sabemos que los datos de TCGA tienen montones de información sobre las regiones reguladoras del genoma que no hemos explorado», dijo el Dr. Zenklusen. «Es genial ver que la comunidad está usando los datos, ya que la intención del programa es ser un recurso para que todos lo exploten. Este es otro ejemplo de la gran riqueza del proyecto TCGA».

Artículo original en inglés: http://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/rna-tumor-suppressors#.Vm_uONoOcDQ.twitter

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

 

 

Secreciones tóxicas provenientes de schwannomas vestibulares dañan el oído interno

Investigadores descubren un nuevo modo por el que el schwannoma vestibular provoca pérdida auditiva, lo que introduce una novedosa dirección para el tratamiento.

(22/12/15 – Boston, Massachusetts, Estados Unidos) – Un nuevo estudio en Massachusetts Eye and Ear muestra que en algunos casos el schwannoma vestibular, un tumor a veces letal asociado a menudo con la NF2, posee secreciones tumorales que contienen moléculas tóxicas que dañan el oído interno. Los hallazgos, publicados online en Scientific Reports, explican por qué algunos schwannomas vestibulares provocan pérdida de la audición a pesar de que no son lo suficientemente grandes como para comprimir las estructuras cercanas que controlan la audición.

«Lo que está escrito en los libros de texto es que estos tumores causan pérdida de audición por el crecimiento hasta el punto de compresión del nervio auditivo», dijo la autora principal, Konstantina M. Stankovic, cirujana otológica e investigadora en Mass. Eye and Ear. «Sabíamos que no podía ser tan simple como eso, porque hay grandes tumores que no causan pérdida de audición, y más pequeños que sí lo hacen», agregó.

Los investigadores también identificaron el factor TNFa, un compuesto tóxico que se ha implicado en otras formas de pérdida auditiva, como una molécula tóxica causal en las secreciones de schwannomas vestibulares humanos. Cuando aplicaron dichas secreciones directamente a una cóclea de ratón, encontraron que el grado de daño celular se correlaciona con la severidad de la pérdida de audición en seres humanos.

La pérdida de audición es, a menudo, el primer signo de un schwannoma vestibular. También denominados «neuromas” o “neurinomas acústicos», los schwannomas vestibulares crecen a partir de las células de Schwann del nervio vestibular (equilibrio) en el oído interno y representan el cuarto tumor intracraneal más común. Aunque el schwannoma vestibular es un sello distintivo de la NF2, un trastorno genético que causa el crecimiento de tumores en el sistema nervioso, los tumores, comúnmente, ocurren esporádicamente.

Aunque histológicamente no son malignos, los schwannomas vestibulares crecen en tamaño y pueden dañar las estructuras cercanas y llevar a la muerte mediante la compresión del tronco cerebral. Al comprimir los nervios en el conducto auditivo interno, los tumores pueden causar disfunción vestibular, parálisis del nervio facial y pérdida auditiva neurosensorial.

Actualmente, los pacientes con schwannomas vestibulares sintomáticos o en crecimiento pueden someterse a resección quirúrgica o radioterapia; sin embargo, ambos procedimientos pueden resultar en complicaciones serias.

Los hallazgos introducen una segunda forma en la que los tumores pueden causar pérdida de audición neurosensorial, que es mediante la secreción de moléculas tóxicas, incluyendo TNFa. Los autores tienen la esperanza de que nuevas terapias pueden ser desarrolladas, porque no se conocen maneras de inhibir la producción de TNFa.

«Debido a que estos son histológicamente tumores no malignos, no deben ser eliminados o irradiados, mientras que no estén creciendo. Sin embargo, la audición puede seguir disminuyendo incluso en pacientes con tumores sin crecimiento», dijo Stankovic. «Nuestros hallazgos sugieren que puede haber una forma farmacológica para mantener la audición en algunos pacientes con schwannoma vestibular», concluyó.

 

 Artículo original en inglés disponible en:

http://www.masseyeandear.org/news/press-releases/2015/12/toxic-secretions-from-intracranial-tumor-damage-the-inner-ear

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS