Un posible tratamiento para el dolor neuropático

(23/6/15) – Un tratamiento farmacológico que imita el efecto de una variante genética podría reducir la hipersensibilidad al dolor en los pacientes con condiciones patológicas que conllevan dolor neuropático (producido por lesiones o alteraciones crónicas en las vías nerviosas), sin afectar a su capacidad de percibir el dolor nociceptivo (producido por estímulos que lesionan órganos somáticos o viscerales), necesaria para evitar daños que afecten a la integridad física.

En el 2006, un grupo de investigadores dirigido por Clifford Woolf y Michael Costigan identificaba variantes genéticas en el gen GCH1 que disminuían el riesgo a desarrollar dolor crónico en las personas que las portaran. GCH1 codifica para la enzima GTP ciclohidrolasa, cuya actividad regula de forma limitante la producción de BH4, un modulador del dolor inflamatorio y neuropático (su expresión se eleva tras la inflamación de los nervios periféricos). Así, las variantes genéticas en GCH1 disminuían la sensibilidad al dolor a través de la inhibición de la producción de BH4. Sin embargo, los mecanismos de funcionamiento de dichas variantes o el papel de BH4 en el proceso no fueron caracterizados en profundidad.

Ahora, casi diez años después, el equipo de Woolf acaba de publicar un trabajo en el que validan la participación de la ruta molecular de síntesis de BH4 en la hipersensibilidad al dolor neuropático y al inflamatorio, e identifican una diana en la ruta para reducir los niveles de producción de BH4 –y, por tanto, la hipersensibilidad al dolor– por métodos farmacológicos, sin ocasionar efectos secundarios adversos.

Utilizando un modelo de ratón, los investigadores observaron que tras producirse un daño nervioso, GCH1 se expresa en las células cercanas a la región dañada. En dicho modelo, el aumento de la expresión tanto de GCH1, como de BH4 en las células que expresan GCH1, por métodos genéticos, aumentaba la sensibilidad al dolor, confirmando la relación de ambos componentes con dicho rasgo. Los investigadores descubrieron que las células responsables de aumentar la sensibilidad al dolor neuropático e inflamatorio son las células sensoriales y plantearon que el bloqueo de BH4 en estas células podría aliviar el dolor. Entonces, mediante diferentes análisis genéticos y farmacológicos de los diferentes componentes de la ruta molecular, encontraron que la inhibición de la sepiapterina reductasa (SPR), última enzima de la cascada de producción de BH4, reducía la sensibilidad al dolor neuropático.

En la actualidad, los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático muestran una eficacia relativa en menos del 50% de los pacientes, además de provocar diferentes efectos secundarios. Los resultados obtenidos en el trabajo proporcionan una nueva terapia potencial que únicamente actúa en las neuronas sensoriales dañadas y en los macrófagos activados, lo que previene la aparición de efectos secundarios elevados. Además, tal y como concluyen los autores, los datos obtenidos muestran cómo se puede utilizar la genética humana para descubrir una ruta molecular implicada en una enfermedad y entonces, mediante estudios preclínicos en animales modelo, identificar el miembro de la ruta más apropiado para utilizarlo como diana para el desarrollo de fármacos para la enfermedad.

“La mayor parte de las medicaciones que han sido probadas en la última década han fallado en los ensayos clínicos en fase II de humanos, a pesar de funcionar bien en los modelos animales”, indica Clifford Woolf, uno de los directores del trabajo. “Aquí, hemos utilizado resultados genéticos obtenidos en humanos para guiar nuestra búsqueda desde el principio. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de SPR es una aproximación viable para reducir la hipersensibilidad clínica al dolor. También prueba que la genética humana nos puede dirigir a nuevas rutas moleculares implicadas en enfermedades que podemos probar de forma mecanística en modelos animales”, agregó.

Entre las condiciones que podrían verse beneficiadas con el tratamiento, todavía en fase preclínica, según lo sugerido en el trabajo, se incluyen aquellas que cursan con dolor crónico, como la neuropatía diabética y la neuralgia posherpética, o con inflamación crónica, como la artritis reumatoide.

Fuente:

Tolosa, A. (2015) Un tratamiento potencial para el dolor neuropático: de la genética a la aplicación clínica, Genética Médica News

Disponible en: http://revistageneticamedica.com/2015/06/23/dolor-neuropatico-genetica-clinica/

Versión para AMANDOS: Florencia Sarratea

Historia 4 – Luna, quieres ser madre (Delia)

Hola, mi nombre es Delia*, soy de México, tengo 31 años de edad y padezco neurofibromatosis tipo 2. Perdí completamente la audición hace cinco años, no es mucho tiempo, pero a mí se me ha hecho toda una vida…

(Para leer la historia completa, haz clic en el siguiente enlace: http://www.amandos.org/quienes-somos/generica/delia.html)

Resultados promisorios para reducir tumores se anunciaron en la Conferencia anual de NF

En más de la mitad de los pacientes tratados con selumetinib, en la primera fase de un ensayo clínico, se vio una reducción de los neurofibromas plexiformes.

(New York, 8/6/15) – Entre cientos de expertos mundiales en NF reunidos en Monterey, California, en la Conferencia de NF, un amplio congreso médico sobre las neurofibromatosis, han anunciado esta tarde y por primera vez en la historia del tratamiento del neurofibroma plexiforme (NP, según su abreviatura en español) que más del 50% de los pacientes mostraron un decrecimiento de sus tumores inoperables. En una presentación titulada “La promesa de MEK: terapia para la NF1”, Brigitte C. Widemann, doctora en medicina del Instituto Nacional de Cáncer (NCI, de acuerdo con su sigla en inglés), reportó que los datos de la primera fase del ensayo clínico realizado con niños y adultos jóvenes muestra una disminución del volumen de los tumores. También se ha observado una leve mejoría en la función, en el dolor relacionado y en la desfiguración provocada por el NP.

El neurofibroma plexiforme presenta un más rápido crecimiento en niños pequeños, por lo tanto la intervención temprana puede resultar en grandes beneficios clínicos. No había sido reportada en el pasado una considerable reducción a lo largo de los NP, y el anuncio de hoy indica un prometedor futuro para el desarrollo de terapias médicas efectivas para los neurofibromas plexiformes relacionados con la NF1.

Este estudio clínico de gran suceso es el resultado de una mayor inversión del Consorcio Preclínico de la Children’s Tumor Fundation (fundado en 2008). Nancy Ratner, doctora, y Wade Clapp, doctor, demostraron que los inhibidores de MEK tienen un intenso resultado sobre el volumen de los NP en ratones. “Hoy en día, este gran efecto de los inhibidores de MEK en ratones con neurofibromas demuestra la utilidad de los modelos animales de Ratner y Clapp para seleccionar sujetos para ensayos clínicos”, dijo Annette Bakker, doctora, presidenta y jefa de la Oficina Científica de la Children’s Tumor Foundation. Un registro para el ensayo con selumetinib para NP inoperables se está desarrollando y comenzará próximamente.

La neurofibromatosis, o NF, es un desorden genético que causa tumores que crecen en los nervios del cuerpo y pueden ocasionar numerosos problemas de salud, que incluyen sordera, ceguera, dificultades de aprendizaje, anormalidades en los huesos, dolor incapacitante y, algunas veces, cáncer. La NF aparece en tres formas posibles –NF1, NF2 y schwannomatosis– cada una con sus propias características. El anuncio de hoy es más relevante para la NF1, la cual aparece en una de cada 3000 personas. Actualmente, no hay cura para la NF, pero el innovador trabajo de investigación que se viene realizando a través de la CTF está acelerando el camino hacia el tratamiento, como se destaca en la Conferencia anual de NF, la principal reunión de expertos y especialistas en disciplinas relacionadas, como las neurociencias y la oncología.

En su presentación, la Dra. Widemann destacó que el RAS/RAF/MAPK se activa en NP relacionados con la NF1, y que 16 de 24 pacientes tratados con el inhibidor de MEK selumetinib (sulfato de hidrógeno AZD6244) vieron una disminución del volumen del tumor de aproximadamente un 20% y una mejoría clínica. Este resultado muestra que la investigación en NF ha hecho progresos no solo en la identificación de agentes activos en el modelo preclínico, sino también en lo clínico.

Continuarán los trabajos preclínicos y clínicos adicionales dirigidos hacia el futuro desarrollo de agentes para neurofibromas plexiformes de NF1, y el registro de una segunda fase se encuentra en desarrollo e incluirá la evaluación de los pacientes reportados, además del análisis volumétrico mediante resonancia magnética para analizar si la reducción del NP puede resultar en una mejoría clínica.

“Es muy emocionante poder reportar este significativo progreso clínico en el desarrollo de un tratamiento eficaz para la NF1”, dijo la Dra. Widemann. “Los pacientes con NF están esperando por los resultados, y a través de este ensayo de selumetinib, y del trabajo de Nancy Ratner y Wade Clapp, quienes destacaron la utilidad de este modelo a través de su trabajo con los inhibidores de MEK, tenemos la esperanza para el futuro. Estoy especialmente agradecida a la Children’s Tumor Foundation, a Astra Zeneca, a CTEP, al NCI y por supuesto a los pacientes participantes, por su apoyo y financiación de la investigación de NF, que se tradujo en resultados positivos para todos los pacientes con NF”, agregó.
“El éxito reportado hoy por la Dra. Widemann nos da esperanza”, manifestó Annette Bakker. “Nuestro enfoque de conducción está puesto en la aceleración de la investigación de la NF a través de colaboraciones innovadoras, y el increíble trabajo de la Dra. Widemann con los neurofibromas plexiformes es un gran ejemplo de este modelo, junto con las inversiones en los consorcios preclínicos y la asociación con la Iniciativa REiNS (Evaluación de Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis). REiNS ha proporcionado la selección de pacientes adecuada e informó los resultados, así como también las evaluaciones funcionales de este estudio. En nombre de la comunidad de pacientes, damos un gran agradecimiento y felicitaciones a la Dra. Widemann por su éxito”, añadió.

La Dra. Bakker agregó que “la noticia de hoy es un gran paso en el camino hacia lo que todos queremos: más ensayos clínicos para los pacientes, para que puedan llevar una vida mejor”.

Artículo original en inglés: http://www.ctf.org/item/promising-results-in-tumor-shrinkage-study-announced-at-neurofibromatosis-conference.html

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Historia 3 – Cuando el mundo enmudece (Florencia Sarratea)

Hasta hace unos años, no hablaba de la NF2. No por negación, sino porque siempre la tomé como algo que no tenía nada para destacar. Yo pensaba que “lo máximo” que podía pasarme por esta enfermedad era quedarme sorda. Luego, empecé a tener más complicaciones…

(Para leer la historia completa, haz clic en el siguiente enlace: http://www.amandos.org/quienes-somos/generica/florencia-sarratea.html)