Nueva terapia génica restaura parcialmente la audición y el equilibrio en ratones sordos

(26/1/17) – Usando una nueva forma de terapia génica, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts han logrado restaurar la audición y el equilibrio parcialmente en ratones nacidos con una condición genética que afecta a ambas cualidades.

El nuevo modelo supera una barrera de larga data para acceder a las células ciliadas, los delicados sensores en el oído interno que capturan el movimiento, tanto del sonido como de la cabeza, y los convierten en señales neurales para la audición y el equilibrio. Estas células han sido notoriamente difíciles de tratar con técnicas anteriores de administración de genes.

Los hallazgos del equipo, publicados en la edición de febrero de Molecular Therapy, muestran que el tratamiento conduce a ganancias notables en la audición y permite a los ratones, que normalmente serían completamente sordos, escuchar el equivalente a una conversación fuerte. El enfoque también mejoró el sentido del equilibrio de los animales.

Un comentario más sobre el estudio aparece en el mismo número.

Los investigadores advierten que el enfoque tiene años de uso en humanos, pero la terapia génica conlleva la promesa de restaurar la audición en personas con varias formas de sordera, tanto genética como adquirida. Alrededor de treinta millones de estadounidenses sufren de pérdida de audición, y cada año alrededor de uno de cada mil bebés nacen con discapacidad auditiva, según los Centers for Disease Control and Prevention.

En su intento de restaurar la audición a través de la terapia génica, los científicos han buscado desde hace mucho tiempo maneras de mejorar la entrega de genes a las células ciliadas. Los enfoques anteriores eran solo marginalmente eficaces, ya que llegaron a un conjunto de células ciliadas en el oído interno, pero otro subgrupo, igualmente determinante para la audición, permaneció en gran medida impenetrable.

“Para tratar la mayoría de las formas de pérdida auditiva, necesitamos encontrar un mecanismo de distribución que funcione para todos los tipos de células ciliadas”, dijo el neurobiólogo David Corey, coinvestigador principal del estudio.

Para lograrlo, los investigadores usaron el virus adeno-asociado común (AAV). El virus ya ha sido utilizado como un vehículo de entrega de genes para los trastornos de la retina, y hasta ahora ha demostrado ser mucho menos eficiente en la penetración de las células ciliadas.

Para la supercarga de AAV como portador de genes en el oído interno, el equipo utilizó una forma del virus envuelto en burbujas protectoras llamadas “exosomas”, un enfoque recientemente desarrollado por el estudio de los coinvestigadores Casey Maguire, profesor asistente de Neurología en el Hospital General de Massachusetts, y Xandra Breakefield, profesora de Neurología del mismo lugar.

Maguire y sus colegas agrandaron el virus AAV regular dentro de las células. Esas células brotan naturalmente fuera de los exosomas (las burbujas minúsculas hechas de la membrana de la célula que llevan el virus dentro de ellas). La membrana que envuelve alrededor del virus se recubre con proteínas que se unen a los receptores celulares. Esto, dijo Maguire, puede ser la razón por la que la forma envuelta en burbujas de AAV, o exo-AAV, se une más fácilmente a las superficies de las células ciliadas y las penetra más eficientemente.

“A diferencia de los enfoques actuales en el campo, no cambiamos o modificamos directamente el virus, sino que le dimos un vehículo para viajar, lo que lo hace más capaz de navegar por el terreno dentro del oído interno y acceder a células previamente resistentes”, dijo Maguire, que también es coautor principal en el estudio.

En experimentos con placas de laboratorio, el exo-AAV penetró con éxito entre el 50 y el 60% de las células ciliadas, observaron los investigadores. Por el contrario, el AAV solo alcanzó a un mero 20% de las células ciliadas.

Para probar el enfoque en los animales vivos, los investigadores trabajaron con ratones nacidos sin un gen crítico para la función de células ciliadas. Tales animales, normalmente, no pueden oír ni siquiera los sonidos más fuertes y exhiben mal equilibrio.

Los investigadores Bence György y Cyrille Sage, los primeros autores del estudio, inyectaron exo-AAV precargado con el gen desaparecido en los oídos internos de los cachorros de ratón, poco después del nacimiento.

Las pruebas posteriores al tratamiento revelaron que el gen entró en entre el 30 y el 70% de las células ciliadas, y llegó tanto a las internas como a las externas.

Un mes después del tratamiento, nueve de los doce ratones tenían algún nivel de audición restaurado y podían ser sorprendidos por un fuerte aplauso, una prueba de comportamiento estándar para la audición. Cuatro podían oír sonidos de 70 a 80 decibeles de intensidad, el equivalente bruto de la conversación en un restaurante ruidoso.

Debido a que las células ciliadas también son determinantes para el sentido del equilibrio, los ratones con estas células dañadas o faltantes muestran anormalidades en este sentido. Los ratones tratados tuvieron un equilibrio notablemente mejorado, en comparación con sus homólogos no tratados, ya que mostraron mucho menos movimiento de cabeza o corrieron mejor en círculos, ambos marcadores de inestabilidad o desorientación.

El equipo ahora planea mejorar su técnica de entrega de genes en un intento de alcanzar una proporción aun mayor de células ciliadas. Los científicos pondrán a prueba el enfoque en otras formas de sordera, incluyendo las condiciones que causan, a la vez, la sordera y la ceguera.

 

Artículo original en inglés: https://scienmag.com/new-gene-delivery-therapy-restores-partial-hearing-balance-in-deaf-mice/

 

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

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