Un estudio encuentra la clave para la regeneración nerviosa

(13/9/16) – Investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison han descubierto un interruptor que redirige células auxiliares en el sistema nervioso periférico en el ‘modo de reparación’, una forma que restaura los axones dañados.

Los axones son fibras largas sobre las neuronas que transmiten los impulsos nerviosos. El sistema nervioso periférico, la red de señalización fuera del cerebro y la médula espinal, tiene cierta capacidad para regenerar axones destruidos, pero la reparación es lenta y, a menudo, insuficiente.

El nuevo estudio sugiere tácticas que puedan desencadenar o acelerar esta regeneración natural y ayudar a la recuperación después de una lesión física, dice John Svaren, profesor de ciencias biológicas comparativas de la Escuela de Medicina Veterinaria en la Universidad de Wisconsin-Madison. El hallazgo también podría aplicarse a anomalías genéticas tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o a los nervios dañados por la diabetes.

Svaren, autor principal de un informe publicado el 30 de agosto en The Journal of Neuroscience, estudió cómo las células de Schwann, que abrazan a los axones en el sistema nervioso periférico, se transforman para jugar un papel mucho más activo e “inteligente” después de la lesión.

Las células de Schwann crean la vaina de mielina que acelera la transmisión de los impulsos nerviosos. En el ‘modo de reparación’, las células de Schwann forman un equipo de corrección que añade limpieza y estimulación de la regeneración del nervio para el trabajo habitual de aislamiento.

Svaren y su estudiante graduado Joseph Ma compararon la activación de los genes en las células de Schwann en ratones con axones intactos o cortados. “Vimos un conjunto de genes latentes convertirse en activos, pero solo después de la lesión”, dice Svaren. “Y estos ponen en marcha un programa que coloca a las células de Schwann en un modo de reparación con el que se realizan varios trabajos que el axón necesita para volver a crecer”, agrega.

En el modo de reparación, pero no en el normal, las células de Schwann comienzan una limpieza, que ayuda a disolver la mielina, que es esencial para el funcionamiento apropiado, pero irónicamente, disuade de regeneración después de la lesión. “Si invita a las células de Schwann para una fiesta”, explica Svaren, “van a limpiar las botellas y lavar los platos antes de irse de la casa”.

Esta limpieza debe ocurrir dentro de días de la lesión, dice Svaren, que dirige el núcleo de neurociencia celular y molecular en el Centro Waisman en el campus de la Universidad de Madison-Wisconsin.

Las células de Schwann también secretan señales que invocan a las células de la sangre para ayudar a la limpieza, y a trazar un camino para que el axón vuelva a crecer. Finalmente, vuelven a la función de aislante al crecer una vaina de mielina de reemplazo en el axón regenerado.

Inesperadamente, la transición de las células de Schwann hacia el modo de reparación no implicó una reversión a una forma más primitiva, sino que se basa en un cambio en la regulación de sus genes. “Con casi todos las otras respuestas a una lesión del sistema nervioso, especialmente en el cerebro, se cree que requieren de las células madre para la repoblación celular, pero no existen células madre aquí”, señala Svaren. “Las células de Schwann se reprograman a sí mismas para configurar el programa de reparación de accidentes. Estamos comenzando a verlas como jugadores activos con doble función en protección y regeneración del axón, y estamos explorando los factores que determinan el inicio y la eficacia del programa de reparación de accidentes”, añade.

Después de que fuese descifrado el genoma humano, la epigenética (el estudio de la regulación de genes) se ha puesto a la vanguardia con la comprensión de que los genes no importan mucho hasta que se encienden, y que los interruptores genéticos son la razón fundamental por la cual una célula de piel no parece una célula nerviosa, y unas células nerviosas funcionan de manera diferente que la célula de un glóbulo blanco.

En la epigenética, así como en la biología u otras partes, los procesos a menudo se regulan a través de un equilibrio entre las señales de ‘ir’ y ‘parar’. En la transición de células de Schwann, Svaren y Ma identificaron un sistema llamado PRC2 que por lo general silencia el programa de reparación. “Esta vía asciende a un interruptor de encendido y apagado que es normalmente apagado y queremos saber cómo encenderlo para iniciar el proceso de reparación”, sostiene Svaren.

El nuevo estudio sugiere tácticas que pueden desencadenar o acelerar esta regeneración natural y ayudar a la recuperación después de una lesión física.

La naturaleza del sistema de silenciamiento de genes de alto nivel sugirió fármacos que podrían eliminar la marca de silenciamiento de los genes en cuestión, y Svaren dice que ha identificado una enzima que puede “quitar los frenos y activar deliberadamente el programa de reparación cuando sea necesario en respuesta a una lesión”.

Incluso si las pruebas de drogas son prometedoras, se necesitarán años de experimentos antes de que el sistema pueda ser probado en personas. Además, como reconoce Svaren, “muchos factores determinan qué tan bien un axón puede regenerarse. No estoy diciendo que esta única vía podría conducir a una cura para todo, pero esperamos que este sea un factor importante”.

Svaren dice que no está claro cómo el hallazgo actual sobre los nervios periféricos se refiere a un daño en el cerebro y la médula espinal, donde un tipo diferente de células se preocupa por las neuronas. Hay algunas similitudes, sin embargo. En la esclerosis múltiple, por ejemplo, la limpieza debe preceder a la sustitución de la mielina dañada.

En última instancia, el estudio podría abrir una nueva puerta en la regeneración, incluso de un sector clave del sistema nervioso. “Hemos pensado en la célula de Schwann como una entidad estática que estaba allí para hacer la mielina, pero tienen este programa latente, con el que se convierten en los primeros en responder y poner en marcha muchas acciones que son necesarias para la regeneración del axón”, concluye Svaren.

 

Artículo original en inglés: http://www.publicnow.com/view/7D32C6141690534C084F773DFB61FE739507F716?2016-09-13-18%3A31%3A36+01%3A00-xxx8935

Versión en español: Ana Varco pata AMANDOS

 

 

 

 

 

Un fármaco huérfano para el tratamiento de pacientes con NF2

(13/9/16 – Branford, Connecticut, por GLOBE NEWSWIRE) – BioXcel, una compañía biofarmacéutica privada con sede en Connecticut, anunció hoy que la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) le ha otorgado la designación de fármaco huérfano para BXCL101 en el tratamiento de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), una enfermedad huérfana con una significativa necesidad médica no cubierta. BXCL101 es la primera y única terapia sistémica que está siendo desarrollada para eliminar las lesiones existentes y prevenir la formación de nuevas lesiones orientada al mecanismo molecular de la fisiopatología de la NF2.

BXCL101 es una versión de un fármaco aprobado, el bortezomib, adaptado para su uso crónico en pacientes con NF2 tanto con un novedoso régimen de dosificación como con el criterio de prestación. La NF2 es una enfermedad rara asociada con trastornos neurológicos y alteraciones oftalmológicas causadas por tumores benignos del cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos. BXCL101 es el primer candidato a fármaco descubierto por el uso de la plataforma BioXcel al que se le concede el estatus de medicamento huérfano por la FDA. BioXcel está avanzando el desarrollo clínico de BXCL101 y está explorando oportunidades de asociación a nivel mundial.

“La designación de fármaco huérfano de la Oficina de Desarrollo de Productos Huérfanos de la FDA (FDA’s Office of Orphan Products Development: OPDO) es un hito importante para BioXcel. Además, proporciona una validación de regulación crucial de nuestro modelo de negocio, para identificar candidatos clínicos que abordan áreas de alta necesidad médica no cubierta, e ir rápidamente hacia ensayos clínicos confirmatorios”, dijo el Dr. Vimal D. Mehta, CEO y presidente de BioXcel.

“BXCL101 representa una solución única para hacer frente a esta enfermedad rara y debilitante, cuyo tratamiento de referencia actual no es suficiente para satisfacer las necesidades del paciente”, agregó el Dr. Krishnan Nandabalan, presidente y CSO de BioXcel. “Creemos que BXCL101 tiene el potencial de mejorar significativamente la vida de los pacientes con NF2 y esperamos avanzar en su desarrollo, así como en el crecimiento de nuestra cartera terapéutica con fármacos candidatos adicionales”, expresó.

En virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos de EE.UU., la Oficina de Desarrollo de Productos Huérfanos de la FDA proporciona el estado y los incentivos especiales para fomentar el desarrollo de fármacos para enfermedades que afectan a menos de 200.000 personas en dicho país. Esta designación hace que BXCL101 sea elegible para un período de exclusividad de comercialización de siete años. Además, se ofrecen ciertos incentivos, incluidas las subvenciones federales, la consulta a las prioridades establecidas por la FDA en estudios clínicos, los créditos fiscales y una renuncia a las tasas de presentación PDUFA. La designación de medicamento huérfano no altera la norma reguladora ni los requisitos, plazos y procedimiento en la obtención de la aprobación de comercialización. La seguridad y eficacia de un medicamento deben establecerse mediante estudios adecuados y bien controlados.

Sobre BXCL101

BXCL101 es un inhibidor reversible de la actividad de tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un gran complejo de proteína que degrada las proteínas ubiquitinadas. Al revertir los efectos moleculares de m-NF-2, se espera que BXCL101 pueda impactar sobre las lesiones de schwannomas y meningiomas, que son los responsables de los aspectos debilitantes de la NF2. La Plataforma BioXcel de R&D, impulsada por la inteligencia artificial patentada y grandes algoritmos de datos, dejó al descubierto la compleja relación entre NF-2 y la ruta de ubiquitinación, lo cual fue confirmado por estudios preclínicos y los datos preliminares en humanos.

 

Artículo original en inglés: http://www.einnews.com/pr_news/344530804/bioxcel-s-bxcl101-receives-orphan-drug-designation-from-the-u-s-fda-for-the-treatment-of-patients-with-neurofibromatosis-type-2-nf2

 

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Los antibióticos que matan las bacterias intestinales también podrían detener el crecimiento de nuevas células cerebrales

(19/5/16) – Los antibióticos lo suficientemente fuertes como para matar las bacterias del intestino también pueden detener el crecimiento de nuevas células cerebrales en el hipocampo, una sección del cerebro asociada con la memoria, según un estudio en ratones publicado el 19 de mayo en Cell Reports. Los investigadores también descubrieron una pista de por qué un tipo de glóbulo blanco parece actuar como un comunicador entre el cerebro, el sistema inmunológico y el intestino.

“Hemos encontrado que el tratamiento antibiótico prolongado podría afectar la función cerebral”, dice la autora Susanne Asu Wolf, del Centro de Medicina Molecular Max-Delbrueck en Berlín, Alemania. “Sin embargo, los probióticos y el ejercicio pueden equilibrar la plasticidad cerebral y deben ser considerados como una opción de tratamiento real”, agrega.

Wolf vio por primera vez indicios de que el sistema inmune podría influir en la salud y el crecimiento de las células del cerebro, a través de la investigación de las células T hace casi diez años. No obstante, había pocos estudios que hubieran encontrado un vínculo desde el cerebro hasta el sistema inmunológico y, de ahí, al intestino.

En el nuevo estudio, los investigadores dieron a un grupo de ratones suficientes antibióticos para que se convirtieran en casi libres de microbios intestinales. En comparación con los ratones no tratados, los ratones que perdieron sus bacterias intestinales saludables realizaron peores pruebas de memoria y mostraron una pérdida de la neurogénesis (nuevas células cerebrales) en una sección de su hipocampo que normalmente la produce. Al mismo tiempo que los ratones experimentaron pérdida de la memoria y neurogénesis, el equipo de investigación detectó un nivel más bajo de las células blancas de la sangre (monocitos, específicamente) marcadas con Ly6Chi en el cerebro, la sangre y la médula ósea. Así, los investigadores testearon si se trataba efectivamente de los monocitos Ly6Chi detrás de los cambios en la neurogénesis y la memoria.

En otro experimento, el equipo de investigación comparó a los ratones no tratados con ratones que tenían normales niveles de bacteria intestinal saludable, pero con niveles bajos de Ly6Chi, ya sea debido a la genética o debido al tratamiento con anticuerpos que se dirigen a las células Ly6Chi. En ambos casos, los ratones con niveles bajos de Ly6Chi mostraron los mismos déficits de memoria y de neurogénesis que los ratones que habían perdido las bacterias intestinales en el otro experimento. Además, si los investigadores reemplazaban los niveles de Ly6Chi en los ratones tratados con antibióticos, a continuación, la memoria y la neurogénesis mejoraban.

“Para nosotros, fue impresionante encontrar estas células Ly6Chi que viajan desde la periferia hasta el cerebro, y si hay algo mal en el microbioma, Ly6Chi actúa como una celda de comunicación”, explica Wolf.

Afortunadamente, los efectos secundarios adversos de los antibióticos podrían revertirse. Los ratones que recibieron probióticos o que ejercitan en una rueda después de recibir antibióticos recuperan memoria y neurogénesis. “La magnitud de la acción de los probióticos en las células Ly6Chi, la neurogénesis y la cognición me impresionó”, manifiesta.

Pero uno de los resultados en el experimento plantea más preguntas acerca de las bacterias de los intestinos y el vínculo entre Ly6Chi y el cerebro. Mientras que los probióticos ayudaron a los ratones a recuperar la memoria, los trasplantes fecales para restaurar bacterias intestinales saludables no tuvieron efecto.

“Fue sorprendente que el trasplante fecal normal restaurara amplias bacterias intestinales, pero no se recuperó la neurogénesis”, dice Wolf. “Esto podría ser una pista hacia los efectos directos de los antibióticos sobre la neurogénesis sin necesidad de utilizar el desvío a través del intestino. Para descifrar esto, podríamos tratar a ratones libres de gérmenes sin flora intestinal con antibióticos, y ver lo que es diferente”, añade.

En el futuro, los investigadores también esperan ver más ensayos clínicos que averigüen si los tratamientos probióticos mejoran los síntomas en pacientes con trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. “Podríamos medir el resultado en el estado de ánimo, en síntomas psiquiátricos, la composición del microbioma y la función inmunológica celular antes y después del tratamiento probiótico”, concluye Wolf.

 

Artículo original en inglés: https://www.sciencedaily.com/releases/2016/05/160519130105.htm#

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

El bevacizumab restaura la audición en algunos pacientes con NF2

(14/3/16) – En un pequeño estudio clínico con un fármaco contra el cáncer que detiene el crecimiento de los vasos sanguíneos, un puñado de personas con neurofibromatosis tipo 2 (NF2) y pérdida de audición recobraron la función auditiva.

Los resultados del estudio, hecho en colaboración con investigadores de la Universidad de Medicina Johns Hopkins, los Institutos Nacionales de Salud y el Hospital General de Massachusetts, fueron descritos en línea, el 14 de marzo del 2016 en la revista Clinical Oncology.

Se estima que una de cada veinticinco mil personas nace con NF2, un síndrome tumoral hereditario en el que prácticamente en todos los casos se avanza a la sordera debido a schwannomas vestibulares (tumores que crecen en los nervios responsables de la audición). Los tumores surgen de las células de Schwann que apoyan y aíslan los nervios. Estos tumores también pueden causar problemas de equilibrio y compresión del tronco cerebral.

“Nuestro estudio muestra que la pérdida de audición sufrida por lo menos en un subconjunto de estos pacientes no es permanente y que hay esperanza de revertirla”, dice Jaishri Blakeley, director del Johns Hopkins Comprehensive Neurofibromatosis Center y profesor asociado de neurología, neurocirugía y oncología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “Hicimos que la restauración auditiva, que cambia la vida, fuese nuestra medida prioritaria de éxito con este ensayo en lugar de depender de los resultados que no pueden afectar la vida de un paciente, tales como el cambio en el tamaño del tumor”, agrega.

Los schwannomas vestibulares emiten altos niveles de una proteína llamada VEGF, que promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos, lo que alimenta los tumores. El bevacizumab reduce los niveles de VEGF en ciertos tipos de cáncer y en la denominada degeneración macular húmeda, una condición ocular cegadora. Debido a los efectos bien documentados de la droga, Blakeley y sus colegas pensaron que el fármaco podría reducir los tumores y mejorar la audición en pacientes con NF2.

Para el estudio, se trataron catorce pacientes (cuatro hombres y diez mujeres) de 14 a 79 años con pérdida progresiva de audición y NF2. Cada uno recibió 7,5 miligramos de bevacizumab por kilogramo de peso corporal, vía intravenosa, cada tres semanas durante cuarenta y ocho semanas, seguidas de veinticuatro semanas de observación (una dosis menor de lo que se da a los pacientes con cáncer).

Tres pacientes experimentaron acontecimientos adversos clínicamente importantes, muy probablemente, debido al tratamiento: la presión arterial alta en dos de ellos y el exceso de hematomas y sangrado en un tercero.

Todos los pacientes fueron sometidos a evaluaciones de la audición en el inicio de la prueba, y en las semanas 13, 25, 49, 60 y al final del estudio. La prueba pidió a los pacientes que repitieran cien palabras de una sílaba emitidas a través de auriculares en una habitación tranquila. Los puntajes de reconocimiento de palabras variaban de 0% si las palabras no se identificaban correctamente al 100% si todas las palabras lo eran.

Al inicio del estudio, la puntuación media de reconocimiento de palabras de todos los pacientes fue del 60% y solo cuatro pacientes poseían audición considerada “útil” por la Academia Americana de Otorrinolaringología. Cinco pacientes (36%) lograron una mejora sostenida de audición con el tratamiento y doce pacientes pasaron de audición inútil a útil en el oído afectado.

Ninguno de los pacientes experimentó una mayor pérdida de la audición durante el estudio, a pesar de que todos los pacientes tenían una pérdida progresiva de la audición en el inicio del estudio como requisito para matricularse. Todos los pacientes interrumpieron el tratamiento con bevacizumab después de doce meses para evaluar cuánto tiempo duró la ganancia auditiva. Cinco oídos mantuvieron esta mejora durante seis meses después de que la droga fuese detenida.

“Los resultados del ensayo, aunque limitados por el pequeño número de pacientes involucrados, sugieren que los pacientes pueden no necesitar dosis de la droga con la frecuencia que pueda ser necesaria para el cáncer y, también, que pueden ser capaces de hacer pausas en el tratamiento. Esto puede ayudar a reducir la frecuencia de efectos secundarios negativos y controlar los costos de atención médica a largo plazo”, explica Blakeley.

Para medir los cambios en el tamaño de sus tumores, los pacientes se sometieron a resonancias magnéticas del cerebro antes, durante y después del tratamiento. Seis pacientes (43%) mostraron una reducción en el tamaño de su schwannoma vestibular en más de un 20%. La reducción del tamaño del tumor no se correlacionó con la mejoría de la audición en el estudio.

“Hemos demostrado que el tamaño del tumor no afectó la función del nervio”, dice Blakeley. “El hecho de que la imagen se viera mejor, no se tradujo de forma fiable en la mejora de la audición”, añade.

Los investigadores están explorando ciertos biomarcadores que indican una respuesta a un fármaco que podría ser utilizado en los ensayos futuros para seleccionar mejor a los pacientes que responden al tratamiento. Se necesitan más ensayos clínicos para confirmar estos resultados.

Cada infusión intravenosa de bevacizumab cuesta hasta cinco mil dólares la dosis. La droga también causa efectos adversos, como la lenta cicatrización de las heridas, la presión arterial alta y el sangrado.

El bevacizumab se utiliza, sobre todo, para el tratamiento de los cánceres colorrectales y de pulmón, así como para ciertas enfermedades oculares, como la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética.

Citando los altos costos y los efectos secundarios potencialmente dañinos del bevacizumab, los investigadores advierten que el tratamiento no está listo para su uso general en todos los pacientes con pérdida auditiva debido a la neurofibromatosis. Sin embargo, este estudio puso la base para la identificación de los mejores candidatos para el tratamiento de NF2 con el fármaco y la dosis óptima.

 

Artículo original en inglés:

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-03/jhm-adr031416.php

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Posible terapia con fármacos para los nervios periféricos dañados

(23/2/16) – The Mount Desert Island (MDI), laboratorio de Biología. ha anunciado que la profesora asistente Dra. Sandra Rieger ha identificado dos fármacos que potencialmente podrían ser utilizados para revertir el daño de los nervios periféricos, o neuropatía periférica, que resulta del tratamiento de quimioterapia para el ovario, mama, pulmón, páncreas y otros tipos de cáncer. Los fármacos también tienen aplicaciones potenciales para el tratamiento del daño nervioso periférico causado por la diabetes, por lesiones traumáticas y por otras condiciones.

Las drogas son objeto de una patente provisional presentada por el MDI a principios de este mes. Rieger, que sigue estudiando las drogas, trabajará a través del MDI en la empresa farmacéutica con fines de lucro Novo Biosciences, para probar las drogas en los ensayos con pacientes. Si los medicamentos demuestran ser eficaces en el tratamiento de daño en los nervios, la compañía farmacéutica va a obtener una licencia para estudios adicionales, con el objetivo de lograr la aprobación de la FDA.

Rieger y otros científicos que trabajan en la institución Kathryn W. Davis para la Medicina Regenerativa estudian la reparación, la regeneración y el envejecimiento en una amplia gama de organismos que cuentan con fuertes mecanismos para reparar y regenerar el tejido.

“En la actualidad, no existen tratamientos eficaces para las causas subyacentes de la neuropatía periférica, que afecta del 30 al 40% de los pacientes de quimioterapia”, dijo el Dr. Kevin Strange, presidente del laboratorio. “Nuestra esperanza es que el trabajo de la Dra. Rieger en el modelo de pez cebra dará lugar a un tratamiento eficaz para esta enfermedad, que puede causar dificultad para realizar las actividades diarias, tales como caminar, escribir, vestirse y la manipulación de objetos pequeños”, agregó.

El daño a los nervios periféricos puede causar dolor, entumecimiento, hormigueo, sensibilidad a la temperatura y debilidad muscular. Si el daño es grave, puede conducir a problemas tales como cataratas, cambios en el ritmo cardíaco, cambios en la presión arterial, dificultad para respirar, parálisis e incluso la insuficiencia de órganos. La incidencia global del 2,4% se traduce en casi ocho millones de víctimas en los Estados Unidos solamente, con el aumento de la incidencia al 8% después de los cincuenta y cinco años de edad.

Rieger ha determinado que en presencia de paclitaxel, un agente quimioterapéutico utilizado, la neuropatía periférica es causada por el aumento de la expresión de MMP-13 (matriz-metaloproteinasa 13). MMP-13 es tóxica para los nervios y aumenta la susceptibilidad de la piel de las manos y los pies a la lesión de las tensiones cotidianas mediante la degradación de colágeno, al que Rieger ha descrito como el “pegamento” entre las células que ayuda a la piel a resistir el estrés mecánico. Se cree que las interrupciones en las intrincadas interacciones entre la piel y los nervios, causadas por el aumento de la actividad de MMP-13, pueden contribuir al daño del nervio inducido por paclitaxel.

Su investigación ha identificado dos fármacos que evitan la neurotoxicidad inducida por paclitaxel mediante la reducción de la actividad de la MMP-13, lo que ofrece una nueva vía para posibles intervenciones terapéuticas. Cuando se administran con paclitaxel, estos nuevos fármacos pueden prevenir la degeneración de los axones (los largos y delgados brazos salientes de una célula nerviosa) y restaurar la respuesta táctil en el pez cebra. Rieger utiliza el pez cebra como modelo, ya que comparte el 70% de sus genes con los seres humanos; su breve esperanza de vida también permite a los científicos obtener rápidamente información valiosa sobre cuestiones científicas fundamentales. Hay planes de realizar más pruebas en modelos de mamíferos, tales como ratones y ratas, así como también en piel humana.

Rieger ahora está colaborando con la Clínica Mayo, de Rochester, Minnesota, con estudios realizados en tejidos de la piel humana.

“Una vez que hayamos completado nuestros estudios sobre modelos de mamíferos, nos gustaría colaborar con una institución médica o farmacéutica con los ensayos clínicos en humanos”, dijo Rieger. “El pensamiento actual es que ningún fármaco por sí solo es probable que sea eficaz para el tratamiento de todas las neuropatías periféricas, que pueden deberse a múltiples causas. La esperanza, sin embargo, es que estos fármacos también se pueden utilizar para tratar otras neuropatías o que el modelo de pez cebra se puede utilizar para identificar nuevos candidatos para el tratamiento de otras neuropatías”, explicó.

Además de la quimioterapia, las neuropatías pueden ser causadas por la diabetes, la esclerosis múltiple, la obesidad, la enfermedad renal crónica, el envejecimiento y muchas otras condiciones, creando una enorme necesidad no satisfecha de un tratamiento eficaz.

Mientras que las drogas que están disponibles proporcionan un alivio parcial del dolor asociado con la neuropatía periférica, ninguna actúa sobre las causas subyacentes. El mercado mundial de medicamentos para aliviar el dolor proporciona un indicativo de la magnitud. Dicho mercado, que fue de 4.8 mil millones de dólares en el 2010, se espera que crezca a 10 mil millones en el 2018. Este crecimiento se atribuye en gran parte al aumento global de la incidencia de la obesidad y la diabetes.

El laboratorio de Biología MDI, que se encuentra en Bar Harbor, estado de Maine, en EE.UU., es una institución independiente, sin fines de lucro, de investigación biomédica, que desarrolla soluciones a los problemas de salud humana y de medioambiente a través de la investigación, la educación y el trabajo junto con empresas que transforman descubrimientos en curas. La institución se centra en el aumento de la esperanza de vida saludable y el aprovechamiento de nuestra capacidad natural para reparar y regenerar tejidos dañados por lesión o enfermedad.

Artículo original disponible en: http://www.pharmpro.com/news/2016/02/potential-drug-therapy-peripheral-nerve-damage#.VsyfOTQvnZs.twitter

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Cóctel de drogas podría restaurar la visión en nervios ópticos dañados

(14/1/16, Boston Children’s Hospital) – Una Investigación del Boston Children’s Hospital sugiere la posibilidad de restaurar al menos alguna función visual en personas cegadas por daño del nervio óptico debido al glaucoma, que se calcula afecta a más de cuatro millones de estadounidenses, o a causa de un trauma.

Como se informó en línea el 14 de enero por la revista Cell, los científicos restauraron la visión en ratones con lesión del nervio óptico mediante el uso de la terapia génica para conseguir que los nervios se regeneraran y, en un decisivo paso, añadieron un fármaco de canal de bloqueo para ayudar a los nervios que conducen los impulsos desde el ojo hasta el cerebro. En el futuro, piensan, el mismo efecto se podrá lograr con los medicamentos por sí solos.

En el estudio, los ratones previamente ciegos volvieron la cabeza para seguir los patrones de barras en movimiento, después de recibir el tratamiento, dicen los investigadores Dr. Zhigang He y Dra. Michela Fagiolini, del Departamento de Neurología y del Kirby Neurobiology Center en el Boston Children’s. Los técnicos que realizaron las pruebas no sabían que los ratones habían sido tratados.

“Al hacer que las barras fuesen más y más delgadas, encontramos que los animales no solo podían ver, sino que habían mejorado significativamente en lo que podían ver”, sostiene Fagiolini.

Mientras que otros equipos, entre ellos, uno en el Boston Children´s, han restaurado la visión parcial en ratones y se basaban en técnicas genéticas que solo se pueden hacer en un laboratorio. En general, los métodos involucran la eliminación o el bloqueo de los genes supresores de tumores, que fomentan la regeneración, pero también podrían promover el cáncer. El nuevo estudio es el primero para restaurar la visión con un enfoque más realista, que podría ser utilizado en la clínica y que no interfiere con los genes supresores de tumores.

Conseguir que los nervios conduzcan

El avance clave en la restauración de la visión estaba puesto en las fibras nerviosas (axones) no solo para formar conexiones que trabajaran con las células del cerebro, sino también para llevar impulsos  (potenciales de actuar) por todo el camino desde el ojo hasta el cerebro. El reto era que las fibras volvieran a crecer sin la vaina aislante que los recubre, conocida como mielina, que ayuda a propagar las señales nerviosas a través de largas distancias.

“Encontramos que los axones regenerados no están mielinizados y tienen muy baja velocidad de conducción, la velocidad del viaje no es lo suficientemente alta como para apoyar la visión”, explica He. “Necesitábamos algún camino para superar este problema”, agrega.

Consultando la literatura médica, se enteraron de que un bloqueador de los canales de potasio, 4-aminopiridina (4-AP), ayuda a fortalecer las señales nerviosas cuando la mielina está ausente. El fármaco se comercializa como AMPYRA indicado para la esclerosis múltiple, que también implica una pérdida de la mielina. Cuando lo agregaron, las señales fueron capaces de llegar hasta el final.

Un paradigma para tratar el glaucoma y la lesión del nervio óptico

Mientras que el estudio utilizó un virus de terapia génica llamado AAV para entregar los factores de crecimiento que activan la regeneración (osteopontina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 y factor neurotrófico ciliar), He y Fagiolini están probando si la inyección de un “cóctel” de las proteínas del factor de crecimiento directamente en el ojo podría ser igualmente eficaz.

“Estamos tratando de comprender mejor los mecanismos y con qué frecuencia tendríamos que inyectar las proteínas”, dice He. “El virus de terapia génica que se utilizó está aprobado para su estudio clínico en enfermedades de los ojos, pero un medicamento sería aun mejor”, añade.

Con la regeneración, 4-AP o un medicamento similar podría, entonces, dar forma sistémica para mantener la conducción nerviosa. Debido a que 4-AP tiene efectos secundarios potenciales, incluyendo convulsiones si se administra crónicamente, He y Fagiolini han comenzado a testear derivados (aún no aprobados por la FDA) que podrían ser  más seguros para el uso a largo plazo.

Los investigadores están haciendo aún más pruebas en los ratones para comprender mejor el alcance de la recuperación visual y si su enfoque puede ser que consiga que la mielina vuelva a crecer con el tiempo.

“Los medicamentos tienen que ser emparejados con entrenamiento visual para facilitar la recuperación”, señala Fagiolini. “Pero ahora tenemos un paradigma para seguir adelante”, concluye.

(Pie de foto: Las áreas blancas en esta imagen demuestran la extensa regeneración de fibras nerviosas,  axones, en el sistema nervioso central que se ha logrado mediante terapia génica después de la lesión del nervio óptico. Las áreas azules indican el tejido de la cicatriz. Mediante la adición de drogas bloqueantes de los canales de potasio a este tratamiento, He, Fagiolini y sus colegas fueron capaces de aumentar la conducción en los nervios regenerados y, por lo tanto, restaurar la función visual. Crédito: Dr.Fengfeng Bei.).

 

Articulo original en inglés disponible en: http://m.medicalxpress.com/news/2016-01-drug-cocktail-vision-optic-nerve.html

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS

Dos pequeñas moléculas de ARN, a menudo ausentes de las células cancerígenas, podrían suprimir tumores

(14/12/15) – Los investigadores han descubierto un vínculo inesperado entre dos pequeñas moléculas de ARN que con frecuencia faltan en las células cancerosas y la familia de genes RAS, que comúnmente mutan en cáncer.

Las moléculas pequeñas de ARN -ARN pequeño nucleolar o snoRNA- pueden ayudar a suprimir tumores mediante la inhibición de las actividades que promueven el cáncer en proteínas RAS, según los investigadores. En ausencia de estas snoRNAs, las proteínas RAS pueden llegar a ser “hiperactivas”, al producir señales continuas que promueven el crecimiento celular.

Paul Khavari, doctor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, y sus colegas reportaron los hallazgos sobre snoRNAs y RAS en la revista científica NatureGenetics el 23 de noviembre.

Aproximadamente un tercio de todos los cánceres implican formas mutantes de proteínas RAS. Comprender más sobre lo que regula estas proteínas mutantes podría conducir a nuevas estrategias para tratar o incluso prevenir estos tipos de cáncer.

Prueba del rol de snoRNAs en el cáncer 

Los investigadores han sabido desde hace tiempo que las snoRNAs regulan las actividades celulares básicas, pero la evidencia reciente ha sugerido que también pueden jugar un papel en el cáncer. Para explorar esta idea, el coautor del estudio, el Dr. Zurab Siprashvili, y sus colegas analizaron los datos de más de cinco mil participantes en The Cancer Genome Atlas (TCGA) -Atlas del Genoma del Cáncer-, que reúne veintiún tipos de cáncer.

Los investigadores compararon las snoRNAs en el tumor y genomas normales de cada participante. Este análisis reveló que dos snoRNAs, llamadas SNORD50A y SNORD50B, faltaban en al menos el 10% de doce de los veintiún tipos de cáncer probados, incluyendo de piel, ovario, hígado, pulmón y mama.

Además, los pacientes cuyos tumores carecen de estos ARN tienden a tener peores resultados que los pacientes cuyos tumores los tenían.

Otras snoRNAs, normalmente, actúan mediante la unión a proteínas. Para entender cómo la ausencia de SNORD50A y SNORD50B podría estar afectando a las células cancerígenas, los investigadores buscaron luego proteínas de cáncer que se unen a estas snoRNAs. El análisis mostró que las moléculas de ARN se pueden unir a la proteína KRAS y suprimir las actividades que promueven el cáncer de la proteína KRAS mutante.

Esta idea fue apoyada por experimentos adicionales que muestran que las células del melanoma y el cáncer de pulmón humano en las que faltaban SNORD50A y SNORD50B se dividen más rápidamente que las células similares que sí las tenían. 

Identificación de mecanismos de supresión tumoral 

A continuación, los investigadores llevaron a cabo experimentos para aprender cómo estas dos snoRNAs podrían suprimir la actividad de RAS. Encontraron que cuando SNORD50A y SNORD50B se unen a KRAS, esto inhibe la capacidad de la proteína de ser modificada por una enzima llamada farnesiltransferasa. La modificación de las proteínas RAS por esta enzima es necesaria para que tengan plena actividad.

Sobre la base de sus experimentos, los investigadores concluyeron que SNORD50A y SNORD50B son necesarias para que KRAS pueda responder adecuadamente a las señales externas. Así que cuando estas snoRNAs faltan, KRAS puede llegar a ser hiperactivo.

“El descubrimiento de que RAS es una proteína de unión al ARN y que RAS vinculado al  ARN puede regular la función de las proteínas RAS abre el camino para estudios dirigidos a explotar esta observación terapéuticamente”, dijo el Dr. Khavari. Advirtió, sin embargo, el gran trabajo que resta por hacer para que esto suceda, incluyendo un análisis de la estructura tridimensional de estas interacciones, así como los estudios para identificar el espectro completo de ARN que se unen a las proteínas RAS.

“La riqueza del proyecto TCGA” 

El equipo de Stanford utilizó datos del TCGA casi de la misma manera que otros investigadores, aunque el enfoque del estudio sobre pequeños RNAs que pueden desempeñar un papel en la regulación de genes no era típico, observó Jean-Claude Zenklusen, del NCI’s Center for Cancer Genomics y director del TCGA.

“Sabemos que los datos de TCGA tienen montones de información sobre las regiones reguladoras del genoma que no hemos explorado”, dijo el Dr. Zenklusen. “Es genial ver que la comunidad está usando los datos, ya que la intención del programa es ser un recurso para que todos lo exploten. Este es otro ejemplo de la gran riqueza del proyecto TCGA”.

Artículo original en inglés: http://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/rna-tumor-suppressors#.Vm_uONoOcDQ.twitter

Versión en español: Ana Varco para AMANDOS